取代的苯并[de]异哇啉-1,3-二酮制造技术

作为糖蛋白ⅠｂⅨ拮抗剂的式Ⅰ新化合物及其盐或溶剂化物，其中Ｒ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］具有说明书中所指出的含义。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－二酮的制作方法本申请是申请号为09/199,413的申请的部分继续中请，该申请的全部内容都并入本文作为参考。本专利技术涉及式I的取代的苯并异喹啉-1，3-二酮及其药学上可耐受的盐和溶剂化物 其中R是H或NO2，R1是-Het，-Het-SO2-Ar，-Het-R5，-Het-(CH2)n-Ar，NO2，-N＝CH-Ar，NHAlk，NAAlk，NHA′，NA′2， -Y-D-H，-Y-Ar′-R3，-Y-(CH2)o-R3，-Y-(CH2)n-(CHR4)-R5，-Y-C3，-Y-(CH2)m-NA2，-Y-(CH2)m-NHA′，-Y-(CH2)o-OH，-Y-(CH2)k-R6，-Y-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Het，-Y-(CH2)n-Ar，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-Het-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R6，-Y-(CH2)n-D-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-Ar′-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NH-(CH2)i-R8，-Y-(CH2)n-NA-(CH2)i-R8， -Y-t-u-X2-R6或-Y-u-X1-OH，R2是-Ar，-Ar′-D-H，-Het1，-Het1-Ar，-Ar′-Het1，-Ar′-(CH2)n-R3，-Ar′-Y-(CH2)n-R3，-Ar′-Y-C(A)2-R3，-Het1-R3，-Ar′-Het1-R3，-Ar′-(CH2)n-R6，-Ar′-SO2-Het，-Ar′-NH-SO2-Het，Ar′-SO2-R7，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R6，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11，-Ar′-(CH2)n-CO-Het，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-(CH2)n-(CH(CN))-(CH2)i-Ar，-Ar′-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Ar，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-R11，Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-Het1，-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-CH(Ar1)-Ar2或-Ar′-S-(CH2)n-(CO-NH)-(CH2)i-D-H，R3是C(O)A，CONH2，CONHA，CONA2，COOH或COOA，R4是Ph或OH，R5是CH3，CH2Cl，CF3或Ph，R6是NH2，NHA，NA2，NH(D-H)或NH-C(O)A，R7是NA(D-H)，NHA，NH(D-H)或NA2，R8是-NH-(C＝NH)-NH2，-NH-(C＝NH)-NHA，-NH-(C＝NH)-NA2，-NA-(C＝NH)-NH2，-NA-(C＝NH)-NHA或-NA-(C＝NH)-NA2，R11是-CH(A)-Ph，Ar′是亚苯基，亚联苯基，亚萘基或吡唑-4-基，它是未取代的或者被以下基团单取代、二取代或三取代A、OH、OA、OCF3、Hal、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、SO2NH2、SO2Ph、SO2NAH、SO2NA2，Ar、Ar1和Ar2各自独立地是苯基，联苯基，茋基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基、1-咪唑基，吡唑基，2，3-二氢化茚基，苯并间二氧杂环戊烯-5-基，二苯并呋喃基，9-H-芴基，9-H-咔唑基，联苯基，蒽基，萘-1-基，萘-2-基或芴-9-酮-2-基，它们可以是未取代的，或是被以下基团单取代、二取代或三取代A、OH、OA、OCF3、O-Ph、O-Ph-CH3、CH2-Ph、O-CH2-Ph、Hal、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CF3、SO2NH2、SO2Ph、SO2NAH、SO2NA2或R8，Het是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的单环、二环或三环杂环基团，含有5-13个环原子，其中可以有1或2个N和/或1或2个S或O原子，且该杂环基团可以被CN、Hal、OH、OA、CF3、A、NO2、氧代基或R5单取代或双取代，其中吡唑不通过N键合，Het1是不饱和的单环、二环或三环杂环基团，具有5-13个环原子，其中可以有1或2个N和/或1或2个S或O原子，而且/或者可以被Hal、A、OH、OA、氧代基或CF3单取代或双取代，或者是哌啶、吗啉、吡咯烷或吡咯烷-2-酮，A是有1-8个C原子的无支链的或支链的烷基，A′是有2-6个C原子的无支链的或支链的烷基，Alk是有4-8个C原子的无支链的烷基，D是有4-7个C原子的亚环烷基或环己烯-1-基，Hal是F、Cl、Br或I，X、X1、X2在每种情形都彼此独立地是有1-12个碳原子的亚烷基，Y是O、S、NH或NA，i是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，k是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，m是0、1或2，n是0、1、2、3、或4，o是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，t是0、1或2，u是1或2，其中，如果R2是4-氯苯基，则R1不是-NH-CH2-CH2-OH。在US 4,200,752、FR 2 272 215、FR 2 271 216A、化学文摘73卷第2期(1970年7月13日)、化学文摘57卷13期(1962年12月24日)和化学文摘111卷第20期(1989年11月13日)中，作为染料公开了具有苯并异喹啉-1，3-二酮母体结构的类似化合物。本专利技术是以发现了具有有价值的性质的化合物，特别是可以用来制造药物的化合物为基础的。已经发现，式I化合物及其盐或溶剂化物具有很有价值的药理性质及良好的耐受性。它们尤其是作为GPIbIX抑制剂起作用，特别是抑制该受体与配体von Willebrand因子(vWF)的相互作用。这一作用可以通过S.Meyer等在生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1993，268，20555-20562中所述的方法证实。另外，GPIbIX受体能结合α-凝血酯(N.J.Greco，生物化学(Biochemistry)，1996，35，915-921)，利用本专利技术化合物同样有可能封阻这一相互作用。很多作者(例如Z.M.Ruggeri在血栓形成与止血(Thromb.Hemost.)1997，78，611-616)描述了GPIbIX作为血小板上的粘着受体通过与在那里表达的vWF结合而介导血小板与动脉硬化状改性的血管壁一级相互作用的意义。在GPIbIX-vWF相互作用之后，另一种血小板粘着受体GPIIbIIIa的活化会导致血小板聚结，从而造成血栓性血管闭塞。因此，GPIbIX的拮抗剂能阻止血栓形成的发生，从而也阻止从血小板中释放出那些例如促进血栓生长和在血管壁上有附加营养作用的活性物质。这已经由抑制性肽或抗体在各种实验模型中显示出来(例如，H.Yamam本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂化物＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ是Ｈ或ＮＯ↓［２］，Ｒ↑［１］ 是 －Ｈｅｔ，－Ｈｅｔ－ＳＯ↓［２］－Ａｒ，－Ｈｅｔ－Ｒ↑［５］，－Ｈｅｔ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ａｒ，ＮＯ↓［２］，－Ｎ＝ＣＨ －Ａｒ，ＮＨＡｌｋ，ＮＡＡｌｋ，ＮＨＡ′，ＮＡ′↓［２］，＊＊＊，－Ｙ－Ｄ－Ｈ，－Ｙ－Ａｒ′－Ｒ↑［３］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－Ｒ↑［３］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（ＣＨＲ↑［４］）－Ｒ↑［５］，－Ｙ－Ｃ［（Ｃ Ｈ↓［２］）↓［ｏ］－ＯＨ］↓［３］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＡ↓［２］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＨＡ′，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］－ＯＨ，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－Ｒ↑［６］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ ］－Ｒ↑［８］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｈｅｔ，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ａｒ，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ａｒ′－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］－Ｒ↑［６］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｄ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］ －Ｒ↑［６］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｈｅｔ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］－Ｒ↑［６］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＡ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］－Ｒ↑［６］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］－ Ｒ↑［６］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｄ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］－Ｒ↑［８］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ａｒ′－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］－Ｒ↑［８］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］－Ｒ↑［８ ］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＡ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｉ］－Ｒ↑［８］，－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊－＊，－Ｙ－［Ｘ－Ｏ］↓［ｔ］－［Ｘ↑［１］－Ｏ］↓［ｕ］－Ｘ↑［２］－Ｒ↑［６］或－Ｙ－［Ｘ－ＮＨ］↓［ｕ］－Ｘ ↑［１］－ＯＨ，Ｒ↑［２］ 是 －Ａｒ，－Ａｒ′－Ｄ－Ｈ，－Ｈｅｔ↑［１］，－Ｈｅｔ↑［１］－Ａｒ，－Ａｒ′－Ｈｅｔ↑［１］，－Ａｒ′－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↑［３］，－Ａｒ′－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↑［３］，－Ａｒ′－ Ｙ－Ｃ（Ａ）↓［２］－Ｒ↑［３］，－Ｈｅｔ↑［１］－Ｒ↑［３］，－Ａｒ′－Ｈｅｔ↑［１］－Ｒ↑［３］，－Ａｒ′－（ＣＨ↓［２］...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：W梅德尔斯基，R德范特，G巴尼克尔，S贝尔诺塔特达尼尔洛夫斯基，G梅策尔，P拉达茨，Z吴，D达诺尔，R索尔，J林克，T格雷比尔，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]