o-茴香酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供核内受体的过氧化物酶体增殖药活性化受体、特别是提供作为人过氧化物酶体增殖药活性化受体启动药，与这些有关的高血脂和糖尿病等代谢性疾病的预防和／或治疗上有效的ｏ－茴香酰胺衍生物和其加成盐及这些的制造方法。涉及用通式（１）表示的ｏ－茴香酰胺衍生物及其药剂上容许的盐以及其水合物，［式中，Ｒ表示羧基、羧甲基、ＣＨ↓［２］ＣＨＸＣＯＹ（其中，Ｘ表示巯基或Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｍｅ（ｎ＝０，１或２）、Ｙ表示氨基或羟基）］。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为核内受体的过氧化物酶体增殖药活性化受体(PPAR)、特别是人过氧化物酶体增殖药活性化受体启动药，与这些有关的高血脂和糖尿病等代谢性疾病的预防和/或治疗上有效的o-茴香酰胺衍生物和其加成盐及这些的制造方法以及含有这些化合物的医药品组合物。
技术介绍
过氧化物酶体增殖药活性化受体是与甾体受体、类视黄色体受体、旋转体受体等相同地属于核内受体超家族的配位体依赖性的转录因子，在此之前，用以人为主的各种动物种鉴定了组织分布不同的三个同种型(α型、β(或δ)、γ型)(proc.Natl.Acad.Sci.，1992，89，4653)。其中过氧化物酶体增殖药活性化受体α分布在脂肪酸的异化能高的肝脏或肾脏中，特别是在肝脏中看到高表达(Endocrinology，1995，137，354)，将与脂肪酸的代谢或细胞内输送有关的基因(例如酰基CoA合成酶、脂肪酸结合蛋白质或脂蛋白脂肪酶)及与胆固醇或中性脂质代谢有关的旋转体(AI、AII、CIII)基因的表达控制在正或负。另外，过氧化物酶体增殖药活性化受体γ高表达在脂肪细胞中，与脂肪细胞的分化有关的(J.Lipid.Res.，1996，37，907)等过氧化物酶体增殖药活性化受体的各同种型，在特定的脏器或组织中起到特异的作用。进而，公开了过氧化物酶体增殖药活性化受体α的择出小鼠随着年龄增加呈现高中性脂肪血症，成为以白色脂肪细胞增加为主的肥胖(J.Biol.Chem.，1998，273，29577)，强烈地提示了过氧化物酶体增殖药活性化受体α的活性化和血中脂质(胆固醇及中性脂质)降低作用的关系。同样表明了作为显示血糖降低作用、高胰岛素血症改善作用的噻唑烷-2，4-二酮衍生物的、特洛格利他腙、必欧格利他腙及露其格利他腙，主要的细胞内标的蛋白质是过氧化物酶体增殖药活性化受体γ，使过氧化物酶体增殖药活性化受体γ的转录活性化增大(Endocrinology.，1996，137，4189，Cell.，1995，83，803及813)，强烈地显示了过氧化物酶体增殖药活性化受体γ的活性化和血糖降低作用的关系。考虑这样的过氧化物酶体增殖药活性化受体的转录因子的功能时，可期待使人过氧化物酶体增殖药活性化受体活性化的化合物起到将血中脂质(胆固醇及中性脂质)降低作用和/或血糖降低作用为目的的医药用途。作为过氧化物酶体增殖药活性化受体α的配位体，对于过氧化物酶体增殖药活性化受体α的亲和性的化合物，公开了二十烷酸，特别是8-羟基二十四烯酸(8-HETE)及8-羟基二十五烯酸(8-HEPE)(Proc.Natl.Acad.Sci.，1997，94，312)。可是，这些内因性的不饱和脂肪酸衍生物，由于不稳定难以作为医药使用，同时也是与本专利技术化合物的结构不同的。另外，作为具有过氧化物酶体增殖药活性化受体α启动作用的化合物，公开在WO-97/25042号及WO-97/36579号等中，都与本专利技术化合物的结构不同，同时启动作用效果也未能满足一定的强度。作为具有过氧化物酶体增殖药活性化受体γ启动作用的化合物，已知有日本第51189/1985号、第267580/1986号及第131169/1989号专利技术专利申请公开公报等一系列的噻唑烷-2，4-二酮衍生物。可是，都与本专利技术化合物的结构不同。高脂血症和糖尿病是现代的主要疾病的同时，也指出了这些将成为危险因子，与动脉硬化性疾病，特别是冠状动脉硬化症有联系。因此，从治疗或预防看，强烈希望开发基于新的作用的有效且安全性高的代谢性疾病治疗药。专利技术的公开本专利技术者们着眼于与人过氧化物酶体增殖药活性化受体的脂质代谢或脂肪细胞的分化等有关的特异作用，作为代谢性疾病治疗药具有有效性及安全性高的新的结构的药物的研制作为目的进行锐意研究结果，发现用下述通式(1)表示的o-茴香酰胺衍生物具有优良的人过氧化物酶体增殖药活性化受体启动作用，作为代谢性疾病治疗药是有用的，从而完成了本专利技术。即，本专利技术是用通式(1)表示的o-茴香酰胺衍生物及其药剂上容许的盐以及其水合物。 用本专利技术的通式(1)表示的化合物的药剂上容许的盐是常用的，可举出金属盐例如碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属类金属(钙盐、镁盐等)、铝盐。另外，在本专利技术的通式(1)中的R是CH2CHXCOY的化合物中包括了基于不对称碳的光学活性体，进而在X是SOMe基时，包括了基于其立体的立体异构体，但这些异构体及混合物都包括在本按照本专利技术，作为上述通式(1)的化合物可用如下图所示的方法进行制造。 即，用通式(1-a)表示的化合物，可用上图所示的工序按照通常的方法，将羧基直接地或变换成反应性衍生物后，通过缩合来制造。进行羧基的直接反应时，可以在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中，缩合剂的存在下及碱的存在下或者非存在下，进而在添加剂存在下或者非存在下实施。作为缩合剂可以举出二环己基碳化二亚胺、1--3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、联苯基磷酸叠氮基化物、羰基二咪唑等。作为碱可以举出氢氧化钠等的碱金属氢氧化物、碳酸钾等的碱金属碳酸盐，或者吡啶、三乙基胺等的有机碱。作为添加剂，可以举出N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺和3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪等。使用反应性衍生物时，在二氯甲烷、氯仿、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中，作为碱，例如氢氧化钠等的碱金属氢氧化物、碳酸钾等的碱金属碳酸盐，或者吡啶、三乙基胺等的有机碱存在下或者非存在下进行实施。作为羧基反应性衍生物，可以举出酰氯化合物、酰溴化合物、酸酐、羰基咪唑等。作为反应温度，可在-20℃～100℃下，优选地是在0℃～室温下实施。用通式(1-b)表示的化合物，可用通常的氧化剂氧化后，必要时，通过加水分解来制造。即R1是甲酰基时，可以使用通常的氧化剂，例如氧化铬、高锰酸钾、氧化银、过氧化物，但是最好是使用铬酸的琼斯试剂进行氧化。反应温度是在用冰冷却的温度～室温。R1是氰基甲基时，可以使用过氧化物、酸、碱进行，但是最好是用浓硫酸、浓盐酸等的酸或者过氧化氢变换成氨基甲酰基甲基后，用氢氧化钠或氢氧化钾等的碱加水分解。反应温度是50℃～溶剂回流温度，作为反应溶剂使用醇-水系(甲醇、乙醇等)进行实施。用通式(1-d)中的X2是甲基硫基化合物及用(1-e)表示的化合物，可将用通式(1-a)表示的化合物中的R1是硝基化合物在有机溶剂，例如乙醇、醋酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等中，在室温～加热下，钯/碳等的催化剂存在下，常压～329kPa下，作成还原胺体(1-c)后，进行米尔文芳基化(Meerwein Arylation)反应，进而，通过与NaSMe作用来制造。也就是米尔文芳基化(Meerwein Arylation)反应是将还原后得到的胺体，在有机溶剂，例如甲醇、乙醇等的醇类，丙酮、甲基乙基酮等的酮类、水及这些的混合溶剂中，在盐酸、氢溴酸等的卤化氢存在下，用亚硝酸钠等的亚硝酸类重氮化后，在丙烯酰胺或丙烯酸酯(甲基、乙基或苄基酯等)的存在下，使其与催化剂量的氧化亚铜、氯化亚铜等的亚铜盐类作用来进行的。进而，甲硫基化，是在NaSMe存在下，在有机溶剂，例如甲醇、乙醇等的醇溶剂中，通过加热回流来实施的。作为酯体的(1-e)，是在本文档来自技高网...

【技术保护点】
用通式（１）表示的ｏ－茴香酰胺衍生物及其药剂上容许的盐以及其水合物，＊＊＊ （１）［式中，Ｒ表示羧基、羧甲基、ＣＨ↓［２］ＣＨＸＣＯＹ（其中，Ｘ表示巯基或Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｍｅ（ｎ＝０，１或２）、Ｙ表示氨基或羟基）］。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤浩也，小室正胜，村上浩二，粟野胜也，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]