氨甲基-苯基-环己酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及氨甲基－苯基－环己酮衍生物、其制备方法、所述氨甲基－苯基－环己酮衍生物在制药方面的应用，以及含有氨甲基－苯基－环己酮衍生物的药物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及氨甲基-苯基-环己酮衍生物以及它们的制备方法，所述氨甲基-苯基-环己酮衍生物在制药方面的应用以及包含氨甲基-苯基-环己酮衍生物的药物。慢性或非慢性疼痛的治疗在医学中极为重要。全世界都需要对患者适宜且高度有效的靶向治疗慢性和非慢性疼痛的疼痛疗法，这种靶向治疗对患者而言是成功且令人满意的疼痛疗法。近年来应用止痛药领域和伤害感受基础研究方面出版的科学专著已经证实了这一点。常规的阿片样物质例如吗啡在治疗重度和极重度疼痛方面十分有效。但由于已知的副作用，例如呼吸抑制、呕吐、镇静、便秘、上瘾、依赖性和产生耐受性，使得其应用受到限制。因此只有在特别的安全预防措辞下(例如特殊的处方规定)才能长期或较大剂量施用它们(Goodman，Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，Pergamon Press，New York 1990)。另外，它们对有些疼痛(特别是神经疼痛情形)显示出较低活性。盐酸曲马朵-(1RS，2RS)-2--1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐-是另一类治疗重度疼痛的已知治疗物。在中枢神经系统作用的镇痛药中占有特殊的位置，因为这一活性化合物能够对疼痛产生强抑制作用且无阿片样物质的已知副作用(J.Pharmacol.Exptl.Ther.267，331(1993))，曲马朵的对映体以及曲马朵代谢物的对映体均参与镇痛作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.260，275(1992))。不用说，曲马朵同样不存在有副作用。取代的氨甲基-苯基-环己酮衍生物早已记载于DE 195 25 137A1(Grünenthal GmbH)内，例如记载在德国专利申请198 30 105.7-44(Grnenthal GmbH)中。然而，这些化合物始终为合成前体，不能称作药物活性化合物，或说成具有镇痛活性。本专利技术的基本目的是提供具有镇痛作用且适于治疗疼痛的物质。而且这些物质应当具有尽可能低的副作用，例如恶心、呕吐、依赖性、呼吸抑制或便秘。这一目的由本专利技术的氨甲基-苯基-环己酮衍生物实现。本专利技术因此提供了其非对映体或对映体形式以及游离碱或与生理上可耐受的酸形成的盐(特别是盐酸盐)形式的通式I或Ia的氨甲基-苯基-环己酮衍生物 其中R1和R2彼此独立地选自R5或YR5，其中Y＝C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的，其中R5选自H，F，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C8-烷基，C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR6取代，其中R6选自H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；OR7，OC(O)R7，OC(O)OR7，OC(S)R7，C(O)R7，C(O)OR7，C(S)R7，C(S)OR7，SR7，S(O)R7或S(O2)R7，其中R7选自H，C1-C18-烷基，C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR8取代，其中R8选自H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；或NR9R10，C(O)NR9R10或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此独立地选自H，C1-C18-烷基，C2-C18-链烯基或C2-C18-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR11取代，其中R11选自H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；或者R9和R10一起形成饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR12所取代，其中R12选自H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；或者R1和R2一起形成-CH-CH-CH＝CH-，其中所形成的萘基体系可以是单-或多取代的，X选自H，F，Cl，Br，I，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3，OR13或OC(O)R13，其中R13选自H；C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被N、S或O所取代；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；或者如果化合物不含X，见式Ia，则碳原子A与碳原子B之间或碳原子B与碳原子C之间形成双键；以及R3，R4彼此独立地选自H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被N、S或O所取代；饱和或不饱和以及单-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单-或多取代的或未取代的；或者R3和R4一起形成饱和或不饱和的以及单-或多取代或未取代的C3-C7-环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个C原子被S、O或NR14所取代，其中R14选自H，C1-C10-烷基，C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基，它们各自是支链或直链的以及单-或多取代或未取代的。另一方面，本专利技术不要求·这些化合物，其中X＝OH，R2＝H，R3和R4＝CH3，同时R1为R5，其中R5＝OR7，其中R7＝H，CH3或未取代的或取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或苯基，或者R5＝OC(O)OR7，其中R7＝C1-C5-烷基，或者R5＝OC(O)R7，其中R7＝C1-5-烷基，NH-C6H4-C1-3-烷基，C6H4-OC(O)C1-3-烷基，C6H4-CH2-N(C1-4-烷基)2，C6H4-CH2-(N-4-吗啉代)或CHZ′-NHZ″，其中Z′与Z″相同或不同，并且选自H或C1-6-烷基，·或这些化合物，其中X＝H，或按照式Ia在碳原子A与碳原子B之间形成双键，R2＝H，R3和R4＝C1-6-烷基，芳基或C3-7-环烷基，同时R1为H，C1-6-烷氧基，O-C3-7-环烷基，O-芳基或O-杂环基。关于烷基、链本文档来自技高网...

【技术保护点】
非对映体或对映体形式以及游离碱或与生理上可耐受的酸形成的盐特别是盐酸盐形式的通式Ⅰ和Ⅰａ的氨甲基－苯基－环己酮衍生物：＊＊＊其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地选自Ｒ↑［５］或ＹＲ↑［５］，其中Ｙ＝Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基 ，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－炔基，它们是支链或直链的以及单－或多取代或未取代的，其中Ｒ↑［５］选自：Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＣＮ，ＮＯ↓［２］；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］－烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］－链烯 基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］－炔基，它们各自是支链或直链的以及单－或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单－或多取代或未取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个Ｃ原子被Ｓ、Ｏ或ＮＲ↑［６］所取代，其中Ｒ↑［６］选自：Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－炔基，它们各自是支链或直链的以及单－或多取代或未取代的；芳基或杂芳基，它们各自是单－或多取代的或未取代的；ＯＲ↑［７］，ＯＣ（Ｏ ）Ｒ↑［７］，ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［７］，ＯＣ（Ｓ）Ｒ↑［７］，Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］，Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］，Ｃ（Ｓ）Ｒ↑［７］，Ｃ（Ｓ）ＯＲ↑［７］，ＳＲ↑［７］，Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［７］或Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［７］，其中Ｒ↑［７］选自：Ｈ，Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［１８］－烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］－链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］－炔基，它们各自是支链或直链的以及单－或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及单－或多取代或未取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］－环烷基，或其相应的杂环基，其中环中的一个Ｃ原子被Ｓ、Ｏ或ＮＲ↑［８］所取代，其中Ｒ↑［８］选自：Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－炔基，它们各自是支链或直链的以及单－或多取代或未取代的；饱和或不饱和的以及 单－或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或杂芳基，它们各自是单－或多取代的或未取代的；或ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］或Ｓ（Ｏ↓［２］）ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］彼此独立地选自：Ｈ ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］－烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］－链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］－炔基，它们各自是支链或直链的以及...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C皮茨，H布施曼，BY克格尔，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]