含有糖肽抗生素和环糊精的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了含有环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其盐的药物组合物。本发明专利技术还公开了通过给予这类药物组合物而治疗哺乳动物细菌性疾病的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利技术的优先权本申请要求2000年5月2日提交的美国临时申请60/201,178的优先权并要求所有2000年6月22日提交的美国临时申请60/213,415、60/213,410、60/213,417、60/213,146、60/213,428的优先权且要求2000年8月18日提交的美国临时申请60/226,727的优先权，将这些申请的全部内容引入本文作为参考。
技术介绍
专利
本专利技术涉及包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素的新型药物组合物。本专利技术还涉及使用这类药物组合物治疗哺乳动物细菌性疾病的方法。本领域的状况糖肽抗生素及其脂化的衍生物在本领域中是众所周知的(参见由R.Nagarajan、MarcelDekker编辑的《糖肽抗生素》(GlycopeptideAntibiotics)，Inc.NewYork(1994))。这些糖肽化合物是治疗哺乳动物中各种细菌性疾病的非常有效的抗生素。然而，当对哺乳动物给药时，某些糖肽抗生素表现出不需要的特性，诸如组织蓄积过度、肾中毒性、组胺释放(红人综合征(Red Man Syndrome))和血管刺激。因此，对减少这些不需要特性的糖肽抗生素的新型药物组合物存在需求。专利技术概括本专利技术提供了包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素的新型药物组合物。令人意外的是，当对哺乳动物给药时，与不含环糊精的药物组合物相比，本专利技术的药物组合物表现出一种或多种下列特性(a)糖肽抗生素的组织蓄积减少；(b)肾中毒性降低；(c)组胺释放(红人综合征(Red Man Syndrome)减少；和(d)血管刺激减少。通过减少糖肽的不需要的作用(例如肾中毒性)，给予糖肽与环糊精的组合可增加糖肽的治疗窗口并使给药量增大。因此，本专利技术在其组合物的一个方面中涉及包括环糊精和治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐的药物组合物。这种优选的组合物可以是冻干粉或无菌粉末的形式。本专利技术在其组合物中另一个方面中涉及包括环糊精水溶液和治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐的药物组合物。在另一个优选的实施方案中，该所述的药物组合物包括(a)治疗有效量的糖肽抗生素或其药物上可接受的盐；(b)1-40重量百分比的环糊精；和(c)60-99重量百分比的水，条件是该组合物中的成分的重量百分比总和为100％。本专利技术药物组合物中所用的环糊精优选是羟丙基-β-环糊精或硫代(sulfo)丁基醚β-环糊精。更优选所述的环糊精是羟丙基-β-环糊精。优选所述的环糊精在该制剂中约占到达90重量百分比且一般约为1-40重量百分比、优选约5-35重量百分比、更优选约10-30重量百分比。本专利技术药物组合物中所用的糖肽抗生素优选是脂化的糖肽抗生素。优选所述的糖肽抗生素以治疗有效量存在于所述的药物组合物中。在一个优选的实施方案中，本专利技术中所用的糖肽抗生素是通式I的化合物或其药物上可接受的盐、其立体异构体或其前体药物 其中R1选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-Ra-Y-Rb-(Z)X组成的组；或R1是可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它们取代的糖基；R2是氢或可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它们取代的糖基；R3是-ORc、-NRcRc、-O-Ra-Y-Rb-(Z)X、-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X、-NRcRe或-O-Re；或R3是氮连接的、氧连接的或硫连接的包含一个或多个膦酰基的取代基；R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X、-C(O)Rd和可以被-Ra-Y-Rb-(Z)X、Rf、-C(O)Rf或-C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它们取代的糖基组成的组；R5选自氢、卤素、-CH(Rc)-NRcRc、-CH(Rc)-NRcRe、-CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X、-CH(Rc)-Rx、-CH(Rc)-NRc-Ra-C(＝O)-Rx和包含一个或多个膦酰基的取代基组成的组；R6选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X、-C(O)Rd和可以被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它取代的糖基组成的组；或R5和R6可以与它们所连接的原子一起连接成可以被-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)X取代或不被它取代的杂环；R7选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、-Ra-Y-Rb-(Z)X和-C(O)Rd组成的组；R8选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；R9选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；R10选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；或R8和R10连接成-Ar1-O-Ar2-，其中Ar1和Ar2独立为亚芳基或杂亚芳基；R11选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；或R10和R11与它们所连接的碳原子和氮原子一起连接成杂环；R12选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环、-C(O)Rd、-C(NH)Rd、-C(O)NRcRc、-C(O)ORd、-C(NH)NRcRc和-Ra-Y-Rb-(Z)X组成的组；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起连接成杂环；R13选自氢或-OR14组成的组；R14选自氢、-C(O)Ra和糖基组成的组；Ra各自独立地选自亚烷基、取代的亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚炔基和取代的亚炔基组成的组；Rb各自独立地选自共价键、亚烷基、取代的亚烷基、亚链烯基、取代的亚链烯基、亚炔基和取代的亚炔基组成的组，条件是当Z是氢时，Rb不是共价键；Rc各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环和-C(O)Rd组成的组；Rd各自独立地选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基和杂环组成的组；Re是糖基；Rf各自独立为烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基或杂环；Rx是N-连接的氨基糖或N-连接的杂环；X1、X2和X3独立地选自氢或氯；Y各自独立地选自氧、硫、-S-S-、-NRc-、-S(O)-、-SO2-、-NRcC(O)-、-OSO2-、-OC(O)-、-NRcSO2-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、SO2NRc-、-S本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括环糊精和糖肽抗生素或其药物上可接受的盐的组合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JK朱迪斯，邵正平，穆永琪，MW康纳，JL帕斯，
申请(专利权)人：施万制药，
类型：发明
国别省市：US[美国]