糖肽抗生素的还原烷基化制造技术

本发明专利技术涉及用于糖肽抗生素的还原性烷基化的改进的方法。该改进方法提供导致初始糖肽抗生素的铜配合物的产生的铜源。该配合物的还原烷基化有利于区域选择性烷基化和提高产率。糖肽抗生素原料的铜配合物及烷基化的产物的铜配合物也是本发明专利技术的组成部分。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及改进糖肽抗生素的还原烷基化的方法。本专利技术提供增加多部位反应的区域选择性，因而导致优选产物的得率增加。更具体地讲，本专利技术涉及的目的是在还具有一个或多个其它胺基(amine)的糖肽抗生素的糖胺基上优先进行还原烷基化反应的方法。本专利技术的宗旨是这样一个发现，即在可溶性铜存在下进行的反应，优先与糖位置的胺基进行反应，进而提高在此部位的还原烷基化的得率。最初步骤是生成糖肽抗生素的铜配合物，接着进行还原烷基化。本专利技术也涉及包括这些启始糖肽抗生素的铜配合物。所述烷基化的糖肽抗生素产物以铜配合物形式得到，该铜配合物是本专利技术的另一个实施方案。本专利技术涉及糖肽抗生素的还原烷基化。糖肽抗生素是可由微生物产生，或由微生物产生并接着进行部分修饰的一大类物质。其中的两个，万古霉素和替考拉宁，为市售的抗菌产品，但也发现了许多其它的抗菌产物并正考虑开发，特别是自80年代后期许多抗生素(包括糖肽类自身)耐药性出现。整个糖肽抗生素类在Ramakrishnan Nagarajan编辑的“糖肽抗生素”(MarcelDekker，Inc.，纽约，1994)中有很好的介绍。在新近发现的糖肽中，为称作A82846A(也称作ereomomycin)、A82846B(也称作氯东方霉素(chloroorienticin)A)、A82846C(也称作东方霉素(orienticin)C)及东方霉素A。本专利技术优选使用万古霉素型糖肽抗生素，包括万古霉素、A82846A、A82846B、A82846C及东方霉素A；本专利技术特别优选使用A82846B。已经对天然存在的糖肽进行了许多修饰。其中的修饰是糖肽中的反应性胺的还原烷基化。见例如U.S.4,698,327介绍万古霉素的还原烷基化，及EP0 435 503 A1和EP0 667 353 A1均介绍多种糖肽的还原烷基化，包括A82846A、A82846B、A82846C及东方霉素A还原烷基化。这些文献介绍向母体糖肽引入各种不同烷基的还原烷基化。4,698,327介绍下式的烷基化的万古霉素化合物 其中R是氢或甲基；n是1或2；及R1是氢或甲基；R2和R3独立是氢或下式基团R6R7CH-；R6和R7独立是R5、R5-(C1-C5-烷基)或R5-(C2-C5-链烯基)；R5是氢、C1-C10-烷基、C2-C10-链烯基、C1-C4烷氧基、C3-C10-环烷基、C5-C12-环烯基、苯基、萘基、茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基、金刚烷基、在环中包含3-8个原子的单环杂环系或包含6-11个原子的双环杂环系，条件是至少环上的一个原子是碳及至少环系的一个原子是选自O、N及S的杂原子，以及R5可以由一个或多个下列基团取代羟基、硝基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基、苯基、C1-C6-烷硫基、腈基、卤代、C2-C4-酰氨基、氨基、C1-C4-二烷氨基；及R4是氢，条件是(1)至少R2和R3之一不为氢；(2)当n是2时，R必须是氢；(3)当R是甲基及R3是氢时，R2不为甲基，及(4)当R和R1均为甲基时，那么R2为氢或甲基，以及n是1。EP0 435 503A1涉及烷基化的和酰化的下式糖肽 其中R是氢或下式(4-表-万古糖胺基(vancosaminyl))-O-葡糖基 或下式葡糖基 X是氢或氯；Y是氢或氯；R1、R2和R3独立是氢；C1-C12烷基；C2-C9链烷酰基；或下式基团 n是1-3；R4是氢、卤素、C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；或下式基团 R5和R6独立是氢或C1-C3烷基；p是0-2；m是2或3，及r＝3-m；条件是，当R是(4-表-万古糖胺基)-O-葡糖基时，R1、R2和R3不全是氢，及当R是氢或葡糖基时，R1和R3不都是氢。当R是(4-表-万古糖胺基)-O-葡糖基时，所述糖肽定义是X＝H，Y＝Cl，A82846AX＝Y＝Cl，A82846BX＝Y＝H，A82846CX＝Cl，Y＝H，东方霉素A因此EP0 435 503 A1介绍A82846A、A82846B、A82846C及东方霉素A的衍生物，其中所述烷基是-C1-C12烷基 或 优选C8-C12烷基和下式基团 其中R4是氢、卤素、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基。EP0 667 353 A1介绍下式的烷基化糖肽抗生素 其中X和Y各自独立是氢或氯；R是氢、4-表-万古糖胺基、放线糖胺基(actinosaminyl)或瑞斯托糖胺基(ristosaminyl)；R1是氢或甘露糖；R2是NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；R3是CH2CH(CH3)2、[p-OH，m-Cl]苯基、p-鼠李糖-苯基或[p-鼠李糖-半乳糖]苯基、[p-半乳糖-半乳糖]苯基、[p-CH3O-鼠李糖]苯基；R4是-CH2(CO)NH2、苄基、[p-OH]苯基或[p-OH，m-Cl]苯基；R5是氢或甘露糖；R6是万古糖胺基、4-表-万古糖胺基l、L-acosaminyl、L-瑞斯托糖胺基或L-放线糖胺基；R7是(C2-C16)链烯基、(C2-C12)炔基、(C1-C12烷基)-R8、(C1-C12烷基)-卤代、(C2-C6链烯基)-R8、(C2-C6炔基)-R8、(C1-C12烷基)-O-R8，并连接于R6的氨基。R8选自下列基团a)未取代或由一个或多个独立选自下述基团取代的多环芳基(i)羟基，(ii)卤代，(iii)硝基，(iv)(C1-C6)烷基，(v)(C2-C6)链烯基，(vi)(C2-C6)炔基，(vii)(C1-C6)烷氧基，(viii)卤代-(C1-C6)烷基，(ix)卤代-(C1-C6)烷氧基，(x)羰基-(C1-C6)烷氧基，(xi)羰基苄氧基，(xii)由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素或硝基取代的羰基苄氧基，(xiii)式-S(O)n，-R9基团，其中n’是0-2及R9是(C1-C6)烷基、苯基或由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代或硝基取代的苯基，及(xiv)式-C(O)N(R10)2基团，其中每个R10独立为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基或由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代或硝基取代的苯基；(b)未取代或由一个或多个独立选自下述基团取代的杂芳基(i)卤代，(ii)(C1-C6)烷基，(iii)(C1-C6)烷氧基，(iv)卤代-(C1-C6)烷基，(v)卤代-(C1-C6)烷氧基，(vi)苯基，(vii)苯硫基(thiophenyl)，(viii)由卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基或硝基取代的苯基，(ix)羰基-(C1-C6)烷氧基，(x)羰基苄氧基，(xi)由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代或硝基取代的羰基苄氧基，(xii)如上定义的式-S(O)n，-R9基团，(xiii)如上定义的式-C(O)N(R10)2基团，和(xiv)噻吩基；c)下式基团 其中，A1是-OC(A2)2-C(A2)2-O-、-O-C(A2)2-O-、-C(A2)2-O-或-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，并且每个A2取代基独立选自氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和(C4-C10)-环本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于对包含在Ｎ↑［４］位的含氨基（ａｍｉｎｅ）糖和一个或多个其它氨基的糖肽抗生素进行还原烷基化的方法，该方法包括在还原剂存在下使糖肽抗生素的可溶性酮配合物与酮或醛反应，所述还原剂为氰基硼氢化钠或吡啶－硼烷配合物。

【技术特征摘要】
US 1996-11-21 60/031,5961.用于对包含在N4位的含氨基(amine)糖和一个或多个其它氨基的糖肽抗生素进行还原烷基化的方法，该方法包括在还原剂存在下使糖肽抗生素的可溶性铜配合物与酮或醛反应，所述还原剂为氰基硼氢化钠或吡啶-硼烷配合物。2.权利要求1的方法，该方法在甲醇中进行。3.权利要求2的方法，其中糖肽抗生素的可溶性铜配合物由糖肽抗生素和铜的可溶形式在位制备。4.权利要求3的方法，其中所述糖肽抗生素为万古霉素型糖肽抗生素。5.权利要求4的方法，其中糖肽抗生素为A82846B。6.权利要求5的方法，其中所述醛为4’-氯-4-联苯基甲醛。7.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA伯格伦德，NA洛克伍德，HE马加丹兹，郑华，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]