一种温敏凝胶药物制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种温敏凝胶药物制剂及其制备方法。该温敏凝胶药物制剂原料配方含有药物，温敏凝胶组合物，以及辅料C；所述的辅料C为金属盐、糖类物质、以及注射药用的亲水性聚合物中的一种或多种；所述的金属盐为药学上可接受的且水溶液中离解二价金属阳离子的金属盐；所述的药物为在水溶液中以阴离子形态存在的物质A，所述的物质A为蛋白类药物、多肽类药物和糖肽类抗生素中的一种或多种。该制备方法包括如下步骤：按原料配方，将药物溶解于以溶液形式存在的温敏凝胶组合物即可。该温敏凝胶药物制剂特别适合水溶性药物，减低突释作用，缓慢地释放药物，达到缓释目的。

【技术实现步骤摘要】
一种温敏凝胶药物制剂及其制备方法
本专利技术涉及一种温敏凝胶药物制剂及其制备方法。
技术介绍
艾赛那肽(又称exenatide或exendin-4)最先从大毒蜥(Helodermsuspectum)的唾液分泌物中分离而出，是含有39个氨基酸的多肽(Eng，J.等，J.Biol.Chem.，1990(265)：20259-20262；或者J.Biol.Chem.，1992(267)：7402-7405)，其氨基酸序列与类胰高血糖素(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)有约53％的相同组分。药理学研究发现，艾赛那肽具有和GLP-1相似的作用，即能刺激胰腺β细胞分泌胰岛素。艾赛那肽可以在体外作用于某些分泌胰岛素的细胞上的GLP-1受体、作用于来自豚鼠胰脏的散布腺泡细胞或者作用于来自胃的壁细胞；还有报道称艾赛那肽能刺激促生长素抑制素释放并且抑制分离的胃中的胃泌素释放(Goke等，J.Biol.Chem.，1993(268)：19650-19655；Schepp7，Eur.J.PharrrLacol.，1994(69)：183-191；Eissele等，LifeSci.，1994(55)：629-634)。艾赛那肽在人类和大鼠的基础受体系统中诱导cAMP产生的作用与GLP-1基本相同，最显著的受体结合部位在胰腺胰岛部位。药物艾赛那肽由美国Amylin公司和礼来公司合作开发，FDA已批准其上市，商品名Byetta，用于对单独使用二甲双胍、磺脲类药物、或二甲双胍和磺脲类药物联用治疗未能获得良好控制的II型糖尿病患者的辅助治疗。艾赛那肽注射液临床用于II型糖尿病的治疗，现有的方案是每次给药5-10微克，每天给药2-3次，使用周期长达半年以上。因此，制备一种缓释、方便病人给药的长效注射剂对于艾赛那肽的临床应用是极其重要的。微球是一种将药物均匀分散于可生物降解材料为骨架的球形或类球形的实体，使用前加入助悬剂后，可以顺利注射如皮下或肌内，微球注射剂有以下优点：(1)可以通过普通注射器注射至患者皮下或肌内，用药方便；(2)药物在体内以恒速缓慢释放，维持体内持久的药效；(3)微球骨架材料具有生物可降解和生物相容性质，在体内，药物可以从微球缓慢释放，而骨架材料可不断为机体吸收，由于材料具有良好的生物相容性，不至于产生毒副作用等优点(李坤，刘晓君，陈庆华，可生物降解长效注射剂给药系统的研究进展，中国工业杂志，2012，43(3)：34)。在已上市的微球注射剂品种中，以聚酯类材料的微球注射剂占主导地位，其中人工合成多肽——黄体激素释放激素(luteinisinhormonereleasinghormones，LHRH)类似物微球是上世纪90年代开发并获得了成功一类多肽长效注射剂产品。2011年7月份欧盟批准礼来公司的(艾赛那肽微球注射剂)上市(中国专利，CN200580019229.9)，目前是首个也是唯一一个用于II型糖尿病治疗的长效注射剂，一周注射一次。临床数据显示，使用6个月后，糖化血红蛋白指标与基线相比下降1.5％-1.9％，患者血糖可以得到很好的控制。但是，微球作为长效注射剂载体仍然存在以下缺点：(1)制备工艺复杂，存在驱除有机溶剂的复杂工序，生产周期较长，成本较高；(2)微球制备中往往有药物包封率的问题，药物含量很难提高；(3)灭菌的处理非常困难等。近年来，温度敏感型生物可降解聚合物作为注射给药系统的载体受到了越来越多的关注。该类聚合物对环境温度十分敏感，当环境温度低于最低临界相变温度(LCST)时，聚合物可溶于水形成自由流动的液体，而当环境温度大于LCST时，聚合物水溶液形成半固体状态的物理交联凝胶，完成从溶胶到凝胶的相变。聚酯(缩写记为A)/聚乙二醇(缩写记为B)三嵌段共聚物是最常用的一种温度敏感型聚合物，按聚合方式分为ABA和BAB两种类型；将亲水性的聚乙二醇(PEG)插入到可生物降解的聚酯链中可调节共聚物的亲水性和降解速率。在特定比例的条件下，这类共聚物可溶于水，当浓度大于临界胶束浓度时，共聚物在水中以核-壳结构的胶束状态存在，即疏水性嵌段A形成内核，而亲水性B嵌段则分布在水分子界面形成胶束的外壳；当环境温度＞LCST时，胶束聚集形成物理交联的水凝胶。由此，药物从生物可降解的温度敏感型ABA或BAB三嵌段共聚物中的释放主要由药物扩散，以及聚合物的降解和溶蚀(两者统称为降解行为)这两种机制或两者结合控制。释放速度是评价凝胶注射剂质量的关键指标之一。因此温敏凝胶可作为长效注射剂的载体，有望可以很好的解决微球作为给药系统载体的上述缺点，所以它的成功研发，受到化工，药学等领域的普遍重视。是MacroMed公司作为第一家专有拥有的温敏型原位凝胶产品。这种未载药的凝胶是由低分子量的ABA型PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物溶解在pH7.4的磷酸盐缓冲液制成的，此处PLGA是指聚乳酸-羟基乙酸共聚物。该凝胶系统有以下特点：①从聚合物的合成到产品的制备均无需采用有机溶剂，在低温下可以过滤除菌，由此保证了产品的安全性。②“低温溶胶，高温凝胶”的反相温敏凝胶特性方便了制剂的制备，提高了贮存和运输时药物的化学稳定性。③良好的生物降解性和生物相容性，避免了手术植入，改善了用药的安全性和顺应性。④两亲性聚合物水溶液提高了很多疏水性药物的溶解性，不仅能传递水溶性药物，也可应用于小剂量的水难溶性药物，拓宽了传递药物的范围。⑤以核-壳结构的胶束状态温和的内部环境提高了很多药物的化学稳定性，更适合传递日益增加的多肽蛋白类药物。⑥具有1～6周的缓释能力和2年的产品有效期，具备了开发成长效注射剂的基础。除了上述优点，系统内药物的释放速率可通过改变三嵌段聚合物的疏水/亲水组分含量、聚合物浓度、分子量和多分散性调节，在设计处方时可根据不同的应用要求制成适合的处方，具有广泛的应用空间。OncoGelTM是将紫杉醇溶于中制成剂量为2mg/g的长效注射剂，该制剂可用于治疗食道癌，目前在美国处于II期临床研究中，也是第一个温敏凝胶注射剂的品种。根据该载体的优点，可以看出作为治疗的剂型，有着很好的研究开发空间和应用前景。然而经过研究发现，存在的缺点如下：①聚合物材料超出一定嵌段组成(如GA/LA中的乳酸和羟基乙酸单元摩尔比超过一定比值、或者PLGA/PEG中聚合物单元ABA中的A/B比例超过一定比值)，以及超出一定的嵌段共聚物分子量大小，就只能完全溶于水或部分甚至完全变为沉淀，从而丧失了溶胶-凝胶转变性能，以及温敏胶凝化的性能；②部分聚合物即使出现热敏特性，但其胶凝化温度不适合人体应用；③该凝胶的降解速率的调节范围和动力学过程有一定局限性，限制了其在医药领域的应用。中国专利申请号为200910049664.6报道由两种或两种以上PLGA-PEG-PLGA嵌段聚合物组成的混合凝胶具有单一聚合物凝胶所不具有温敏的特性。这种混合聚合物凝胶具有灵敏、可逆、合适的胶凝化温度，突破了专利的桎梏，通过调整各聚合物的比例可更灵活地调节凝胶的胶凝化温度、降解速度等性质，有应用潜力。然而，由于温敏凝胶的水性环境，制备的水溶性药物温敏凝胶时，水溶性药物很容易通过凝胶内部水溶性通道扩散出去，造成用药初期释放大部分的药物，用药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种温敏凝胶药物制剂，其特征在于，其原料配方含有药物，温敏凝胶组合物，以及辅料C；所述的辅料C为金属盐、糖类物质、以及注射药用的亲水性聚合物中的一种或多种；所述的金属盐为药学上可接受的且水溶液中离解二价金属阳离子的金属盐；所述的药物为在水溶液中以阴离子形态存在的物质A，所述的物质A为蛋白类药物、多肽类药物和糖肽类抗生素中的一种或多种。

【技术特征摘要】
1.一种温敏凝胶药物制剂，其特征在于，其原料配方含有药物，温敏凝胶组合物，以及辅料C；所述的辅料C为金属盐、糖类物质、以及注射药用的亲水性聚合物中的一种或多种；所述的金属盐为药学上可接受的且水溶液中离解二价金属阳离子的金属盐；所述的二价金属阳离子为锌离子；所述的金属盐的用量为占温敏凝胶组合物重量百分比0.1％～10％；所述的糖类物质为蔗糖；所述的糖类物质的用量为占温敏凝胶组合物重量的2％～5％；所述的注射药用的亲水性聚合物为聚乙二醇数均分子量200～6000；所述的注射药用的亲水性聚合物的用量为占温敏凝胶组合物重量的2％～5％；所述的药物为在水溶液中以阴离子形态存在的物质A，所述的物质A为多肽类药物；所述的温敏凝胶组合物含有聚合物；所述的聚合物包括疏水性嵌段聚合物和亲水性嵌段聚合物；其中，所述的疏水性嵌段聚合物和亲水性嵌段聚合物各自均包括聚乙二醇亲水嵌段A和聚酯疏水嵌段B。2.如权利要求1所述的温敏凝胶药物制剂，其特征在于，所述的金属盐为乙酸锌；所述的金属盐的用量为占温敏凝胶组合物重量百分比为1％～3％。3.如权利要求2所述的温敏凝胶药物制剂，其特征在于，所述的金属盐的用量为占温敏凝胶组合物重量百分比为1％～2.5％。4.如权利要求1所述的温敏凝胶药物制剂，其特征在于，所述的糖类物质的用量为占温敏凝胶组合物重量的2.5％～5％。5.如权利要求1所述的温敏凝胶药物制剂，其特征在于，所述的注射药用的亲水性聚合物为聚乙二醇数均分子量200。6.如权利要求1所述的温敏凝胶药物制剂，其特征在于，所述的注射药用的亲水性聚合物的用量为占温敏凝胶组合物重量的2.5％～5％。7.如权利要求1所述的温敏凝胶药物制剂，其特征在于，所述的药物的含量为占温敏凝胶药物制剂重量0.01％～5％；当所述的药物为艾赛那肽时，所述的药物的用量为按温敏凝胶药物制剂重量计为0.01％～2％。8.如权利要求7所述的温敏凝胶药物制剂，其特征在于，所述的药物的含量为占温敏凝胶药物制剂重量的0.2％～2％；当所述的药物为艾赛那肽时，所述的药物的用量为按温敏凝胶药物制剂重量计为0.05％～0.5％。9.如权利要求8所述的温敏凝胶药物制剂，其特征在于，当所述的药物为艾赛那肽时，所述的药物的用量为按温敏凝胶药物制剂重量计为0.2％～0.5％。10.如权利要求1所述的温敏凝胶药物制剂，其特征在于，所述的药物为胰高血糖素样肽-1、促黄体激素释放激素或者生长激素类物质。11.如权利要求10所述的温敏凝胶药物制剂，其特征在于，所述的药物为利拉鲁肽、艾赛那肽、GLP-1(7-37)、亮丙瑞林、组胺瑞林、戈舍瑞林、重组人生长激素、重组牛生长激素、重组猪生长激素、人生长抑素、奥曲肽和C肽中的一种或多种。12.如权利要求1所述的温敏凝胶药物制剂，其特征在于，所述的辅料C为1.25％的乙酸锌、5％的蔗糖、以及5％的PEG数均分子量200，百分比为占温敏凝胶组合物重量计。13.如权利要求1所述的温敏凝胶药物制剂，其特征在于，所述的疏水性嵌段聚合物和亲水性嵌段聚合物的总量为占温敏凝胶...

【专利技术属性】
技术研发人员：李坤，陈庆华，刘晓君，包泳初，潘峰，韩蕾，房超，
申请(专利权)人：上海现代药物制剂工程研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：