一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂及其制备方法，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮0.1～10g、稳定剂0.1～5g、温敏凝胶材料1～50g、附加剂0～5g，余量为水基溶媒。本发明专利技术的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，为温敏缓控释原位凝胶剂，该剂型使利培酮保持高度分散状态，具有载药量好、稳定性好的优点；以液态形式给药后，在用药部位发生相转变，由液态转化为非化学交联的半固体凝胶状态，具有良好的组织相容性，提高了药物的溶出速率；给药后可作为药物储库在给药部位滞留较长时间，具有缓释作用，延长了药物的释放时间，提高了药物的生物利用度，减少了给药次数，提高了药物的疗效和病人的顺应性。

【技术实现步骤摘要】
一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，同时还涉及一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法。
技术介绍
利培酮为苯并异恶唑衍生物，是新一代的抗精神病药，具有强力的D2拮抗作用，适用于急性和慢性精神分裂症、各种精神病阳性症状(如幻觉、幻想、思维紊乱、怀疑、敌视等)和明显的阴性症状(如少语、反应迟钝、情绪淡漠、社交淡漠等)的治疗，也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如抑郁、焦虑、负罪感)。利培酮疗效显著、副作用少，临床应用广泛，目前其市售制剂有口服液、口腔崩解片、微球等。精神病患者易于对用药产生抗拒心理，难以按时定量频繁用药，而一般又需要长期用药，因此，缓释制剂在临床应用中具有显著优势。肌肉注射用利培酮微球具有长效、缓释、病人顺应性好等优点，但微球制备工艺复杂、价格高、且在注射微球制剂的前两周需要口服相应药物以达到有效的治疗，给病人带来诸多不便，影响其临床应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，既具有长效缓释的特点，又可避免给药初期药物释放较少的不足。本专利技术的第二个目的是提供一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮0.1～10g、稳定剂0.1～5g、温敏凝胶材料1～50g、附加剂0～5g，余量为水基溶媒。优选的，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂含利培酮0.1～2.5g。优选的，所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂中，利培酮与稳定剂的质量比为10:1～1:50。进一步优选的，利培酮与稳定剂的质量比为5:1～1:5。优选的，每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含温敏凝胶材料5～25g。所述稳定剂为聚维酮、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、卵磷脂、泊洛沙姆188、二十二碳六烯酸、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、胆酸、胆酸衍生物、纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯醇中的任意一种或多种。所述胆酸衍生物为胆汁酸、石胆酸、去氧胆酸中的任意一种或多种。所述去氧胆酸为鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸中的任意一种或两种。所述纤维素衍生物为纤维素硝酸酯、纤维素乙酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素黄酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、氰乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的任意一种或多种。所述温敏凝胶材料为泊洛沙姆407、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物、壳聚糖、壳聚糖衍生物中的任意一种或多种。所述壳聚糖衍生物为羟丁基壳聚糖。所述水基溶媒为蒸馏水、注射用水、质量浓度为5％的葡萄糖溶液或生理盐水。所述附加剂为渗透压调节剂、pH值调节剂、金属离子络合剂、防腐剂、抗氧剂中的任意一种或多种。所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、丙三醇、甘露醇中的任意一种或多种；所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠盐、乙二胺四乙酸钾盐中的任意一种或多种；所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C中的任意一种或多种；pH值调节剂为盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、山梨酸、氢氧化钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠。一种上述的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂的制备方法，包括下列步骤：1)将利培酮、稳定剂溶于有机溶剂中得有机相，取水基溶媒为水相；或者将利培酮溶于有机溶剂中得有机相，将稳定剂溶于水基溶媒中得水相；2)将步骤1)所得有机相加入水相中并分散后，除去有机溶剂，得纳米混悬剂；或者，将步骤1)所得有机相除去有机溶剂后，用水相水化涡旋并分散，得纳米混悬剂；3)将温敏凝胶材料与附加剂加入步骤2)所得纳米混悬剂中溶解后，混合均匀，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂；或者，将温敏凝胶材料与附加剂加入水相中溶解得空白凝胶剂，再把步骤2)所得纳米混悬剂与空白凝胶剂混合，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、氯仿或四氢呋喃。步骤2)中除去有机溶剂的方法为旋转蒸发、氮吹、真空干燥中的任意一种或多种。所述真空干燥的温度为30～40℃，时间为10～24h。步骤2)中所述分散的方法为磁力搅拌、机械搅拌、超声、高速组织分散、高压均质中的任意一种或多种。所述机械搅拌、高速组织分散的转速为10000～20000rpm，时间为5～10min。所述超声的功率为400～500W，时间为3～5min。所述高压均质的压力为20～40MPa，循环3～5次。纳米混悬剂(Nanosuspensions)是利用表面活性剂或者高分子聚合物等稳定剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成的稳定的纳米胶态分散体系。作为一种中间剂型，纳米混悬剂可以进一步制备成适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸收和生物利用度；纳米混悬剂能提高制剂中的药物含量，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含载体和共溶剂，注射给药的毒副作用很低。原位凝胶(insitugel)即在位凝胶，是一类以溶液状态或半固体状态给药后，由于给药部位条件的改变，在用药部位立即发生相转变，由液态转化成非化学交联的半固体凝胶制剂。根据形成机制的不同，原位凝胶分为温度敏感型、pH敏感型以及离子敏感型等，其中温度敏感型是研究最多也最常用的一种。由于原位凝胶剂具有良好的组织相容性，可作为药物储库在给药部位滞留较长时间，因此，其作为一种新型的药物剂型，广泛应用于缓控释给药系统。原位凝胶适用于皮肤、眼部、鼻腔、口腔、阴道、直肠等多种给药途径。本专利技术的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，将利培酮、稳定剂、温敏凝胶材料、附加剂与水基溶媒进行复配，所得利培酮纳米混悬温敏凝胶剂为温敏缓控释原位凝胶剂，该剂型使利培酮保持高度分散状态，具有载药量好、稳定性好的优点；以液态形式给药后，在用药部位发生相转变，由液态转化为非化学交联的半固体凝胶状态，具有良好的组织相容性，提高了药物的溶出速率；给药后可作为药物储库在给药部位滞留较长时间，具有缓释作用，延长了药物的释放时间，提高了药物的生物利用度，减少了给药次数，提高了药物的疗效；该制剂不含助溶剂、增溶剂等，有机溶剂残留量少，毒副作用较低，病人的顺应性好；既具有长效缓释的优点，又避免了给药初期药物释放较少的问题，具有广阔的应用前景。与利培酮口服制剂相比，本专利技术的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂注射给药后可形成药物储库，具有缓释效果，减少了给药次数，病人的顺应性好；与利培酮微球制剂相比，本专利技术的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂载药量大，给药初期释放速率快，从而减少或避免给药初期病人口服相应药物以能达到相应的治疗效果。本专利技术的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，先将利培酮制成纳米混悬剂，提高了利培酮的溶解度和溶出速率，再将纳米混悬剂与温敏凝胶材料或空白凝胶剂混合制备纳米混悬温敏凝胶剂，得到缓控释原位凝胶剂，该剂型使利培酮保持高度分散状态，具有载药量好、稳定性好的优点；给药后可形成药物储库，具有缓释作用，提高了病人的顺应性；所得凝胶剂中基本不含载体和共溶剂，毒副作用很低本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，其特征在于：每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮0.1～10g、稳定剂0.1～5g、温敏凝胶材料1～50g、附加剂0～5g，余量为水基溶媒。

【技术特征摘要】
1.一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，其特征在于：每100ml纳米混悬温敏凝胶剂包含：利培酮0.1～10g、稳定剂0.1～5g、温敏凝胶材料1～50g、附加剂0～5g，余量为水基溶媒；所述稳定剂为二十二碳六烯酸；所述温敏凝胶材料为泊洛沙姆407、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物、壳聚糖、壳聚糖衍生物中的任意一种或多种；所述附加剂为渗透压调节剂、pH值调节剂、金属离子络合剂、抗氧剂中的任意一种或多种；该利培酮纳米混悬温敏凝胶剂是由包括以下步骤的方法制备的：1)将利培酮、稳定剂溶于有机溶剂中得有机相，取水基溶媒为水相；2)将步骤1)所得有机相除去有机溶剂后，用水相水化涡旋并分散，得纳米混悬剂；3)将温敏凝胶材料与附加剂加入步骤2)所得纳米混悬剂中溶解后，混合均匀，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂；或者，将温敏凝胶材料与附加剂加入水相中溶解得空白凝胶剂，再把步骤2)所得纳米混悬剂与空白凝胶剂混合，即得所述利培酮纳米混悬温敏凝胶剂。2.根据权利要求1所述的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，其特征在于：所述水基溶媒为蒸馏水、注射用水、质量浓度为5％的葡萄糖溶液或生理盐水。3.根据权利要求1所述的利培酮纳米混悬温敏凝胶剂，其特征在于：所述渗透压...

【专利技术属性】
技术研发人员：和素娜，杨晖，李瑞芳，杜景霞，段冷昕，
申请(专利权)人：河南科技大学，
类型：发明
国别省市：河南;41