中孕酮(孕酮受体调节剂)用于治疗和预防激素依赖性良性妇科疾病制造技术

本发明专利技术公开了新型孕酮受体调节剂（ＰＲＭ）－中孕酮在治疗和预防激素依赖性良性妇科疾病中的应用：（ａ）治疗妇科疾病如子宫内膜药物、子宫肌瘤、术后腹膜粘连、机能障碍性出血（子宫出血、经血过多）和痛经；（ｂ）预防妇科疾病如术后腹膜粘连、机能障碍性出血（子宫出血、经血过多）和痛经；（ｃ）用有效量的中孕酮治疗和预防需要治疗或者预防上述疾病的雌性、特别是女性中的这些疾病的方法。中孕酮定义为在体内既具有孕酮受体（ＰＲ）激动剂活性又具有孕酮受体拮抗剂活性的化合物。它们以中等的激动剂和拮抗剂水平稳定ＰＲ的功能。相应的功能是用孕酮或者抗孕酮不能实现的。中孕酮的每日剂量为０．５－１００．０ｍｇ；更优选为５．０－５０ｍｇ；而最优选为１０－２５ｍｇ。根据本发明专利技术，中孕酮优选是Ｊ８６７、Ｊ９１２和Ｊ１０４２。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及主要的激素依赖性良性妇科疾病的预防和治疗，所述疾病包括增殖性病症，如子宫内膜异位、子宫肌瘤和术后腹膜粘连以及月经综合症、机能障碍性出血(子宫出血、经血过多)和痛经。通常情况下，这些疾病是用中等或者高剂量的孕酮来治疗。该治疗的效力有时是可变的，而且还产生非所希望的副作用，包括代谢变化(LDL浓度增加，而HDL浓度降低)、对情绪的影响以及显著出血。最近，已有人提出使用竞争性孕酮受体拮抗剂(抗孕酮)(包括奥那司酮、米非司酮(RU 486))治疗子宫内膜异位和痛经(EP 0 266 303B1)、子宫肌瘤(Yen SSC(1993)抗孕酮在治疗子宫内膜异位和平滑肌瘤中的应用(Use of antiprogestins in the management of endometriosis andleiomyomata)，In Donaldson，Ms.，Dorflinger(编辑)，Clinical application ofMifepristone(RU 486)and other antiprogestins，National Academy Press，Washington，DC，189-209页；Kettel L M.，Murphy A.A.，Morales A.J.等人(1996)，用抗孕酮米非司酮(RU 486)治疗子宫内膜异位(Treatment ofendometriosis with the antiprogesterone mifepristone(RU 486))，Fertil Steril6523-28)、以及子宫出血性疾病(WO 96/23503)。抗孕酮的潜在缺陷是不能完全禁止在堕胎中的滥用。子宫内膜异位子宫内膜异位是一种慢性疾病，其特征是子宫内膜的异位生长，即、在子宫腔外部。尽管已付出努力来估算子宫内膜异位的发生频率以及确定在特殊临床情况下的发病率，但子宫内膜异位的精确的总发生率仍是未知的(6，8，9，11)。其范围在5％-55％。该疾病的特征是生理部位外的子宫内膜腺和基质在组织学上良性的增殖和功能。卵巢是最经常发生子宫异位的部位(50-60％)。其他通常受影响的区域是子宫骶骨韧带、盲管、子宫膀胱腹膜、阴道后隔和子宫韧带。也可在诸如乙状结肠、直肠、阑尾、膀胱等器官上发现子宫内膜异位损伤。子宫内膜异位必须被认为是一种具有不同严重程度的疾病，其通常与不育以及骨盆疼痛的显著机能障碍有关。子宫内膜异位的临床症状包括痛经、女性痛性交媾困难、慢性骨盆痛、尿痛、尿道阻塞和/或膀胱侵害引发的各种生殖泌尿症状、痛性排粪、直肠压力、排粪紧急和肠梗阻、出血异常(包括经血过多或者子宫出血)、不育、原发性或者继发性的反复性自发流产。主要的临床症状是原发性或者继发性痛经、女性痛性交媾困难和慢性骨盆痛，特别是在排卵期间。子宫内膜异位的基本药物治疗目标是使用GnRH-激动剂/-拮抗剂或者连续的孕酮治疗使子宫内膜异位损伤萎缩，并诱导无周期性的激素环境。通常情况下，这些治疗方法产生低雌激素性环境，使疾病得以改善。子宫内膜异位的治疗中最常使用的孕酮是达那唑和孕三烯酮。达那唑是17-乙炔基睾酮的异恶唑衍生物，具有显著的雄激素部分活性。孕三烯酮是19-取甲睾酮的衍生物，具有强效孕激素和雄激素性质。达那唑的一些优点是给药频率低、更好的避孕保护作用、以及对脂质代谢的影响小。作为最广泛使用的孕酮，达那唑被大家认为是通过抑制周期促性腺激素分泌而起作用的，但越来越多的证据表明，该化合物具有多个作用机制，包括直接抑制异位子宫内膜组织。用达那唑进行的治疗具有显著的副作用。在经达那唑治疗的妇女中，多至85％都产生副作用(67，68)，如雄激素和组成代谢变化(痤疮和油性皮肤、声音变粗、体重增加、LDL浓度增加和HDL浓度降低、其他副作用如疹、由达那唑的糖皮质激素和盐皮质激素部分活性导致的高血压、以及经期间出血。用GnRH-激动剂和GnRH-拮抗剂可实现垂体抑制作用。在治疗子宫内膜异位时目前使用不同的GnRH-激动剂。该治疗方案诱导更深的低雌激素、无周期性的环境，不产生甾体的副作用。GnRH-类似物对于治疗子宫内膜异位是有效的。该治疗的主观和客观作用可与达那唑的相媲美或者更好(72-77)。由于雌激素丧失所产生的迹象和症状(热潮红(hot flushes)、心理变化、头痛、疲劳等等)是主要的副作用。另外，GnRH-类似物治疗可诱发骨质疏松症(76，77)。在GnRH-类似物诱发的卵巢抑制作用期间，骨质丢失加速的可能性是子宫内膜异位有效治疗的另一个主要考虑因素。同时，已考虑不同加回(add back)方案以通过如雷洛昔芬(SAGWO97/27863；Eli Lilly)的选择性雌激素受体调节剂(SERM)替代GnRH-治疗期间的雌激素抑制作用。经血过多经血过多定义为每个周期经血大于80ml，其是一种原因不详的综合症，而且是妇科最常见的问题之一。患有经血过多的妇女中有60％是在5年以内经历了子宫切除术。目前的医药治疗仍不能令人满意。在月经期间，在欧洲对于急性治疗最常见的处方药是炔诺酮(约40％)、然后是非甾体抗炎药(NSAID)甲芬那酸(约30％)和抗纤溶药氨甲环酸(5％)(Intercontinental Medical Statistics 1994)。在出血期间，最后一个化合物似乎是在急性给药后对于患有卵巢经血过多的妇女最有效(出血降低45％)。近来，左炔诺孕酮宫内系统(Mirena)以被引入用于防止经血过多。最近的研究表明，按照5mg的剂量每日给药三次，每个周期为5-26天，共三个周期，左炔诺孕酮宫内系统(Mirena)和口服炔诺酮在将经血降低至正常范围的方面都是有效的。然而，这两个治疗方案都有很高的经期间出血率(用Mirena治疗的妇女中有50％，用炔诺酮治疗的妇女中有36％)(Irvine等人，1998)。痛经痛经是疼痛性子宫收缩导致的。患有痛经的妇女与正常的对照相比具有更高的子宫内静止和峰值压力。痛经时精确的疼痛机理仍然不清除。痛经最有可能是由于月经期间子宫收缩、基调(basal tone)以及螺旋动脉血管收缩的增加(Pickels等人，1965；Csapo等人，1977)。因此，防止子宫收缩和子宫血管收缩都可以缓解经期疼痛。痛经可分为原发性或者继发性痛经(Dawoo 1985；1990)。在原发性痛经中，有痛性月经痉挛，但没有可见的骨盆病理。但是在继发性痛经中，有可见的骨盆病理(如子宫内膜异位)，这导致痛性月经痉挛。原发性痛经是最常见的妇科疾病之一，而且影响着多达50％的青春期后女性(Dawood 1985；1990)。口服避孕药和NSAID都可有效地缓解原发性痛经，表观流行率实际上有可能略低。患有原发性痛经的妇女中有10％患有严重的疼痛，使她们每个月有1-3天不能动，这导致明显的旷工或旷课(Svennerud，1959)，并随后导致经济损失(Dawood1985)。因此，痛经是一个重要的医疗和经济问题，而且更好(更简单、更安全)的治疗可降低妇女和社会对该疾病的负担。原发性痛经似乎是单个疾病单位，而继发性痛经有可能是各种疾病导致的，所述疾病包括子宫内膜异位和子宫肌瘤。通常情况下，原发性痛经是用药本文档来自技高网...

【技术保护点】
有效量的中孕酮在治疗激素依赖性的良性妇科疾病中的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托夫赫瓦利兹，瓦尔特埃尔格，格尔德舒伯特，
申请(专利权)人：耶拿制药两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]