抗真菌制剂及其制造和使用方法技术

本发明专利技术提供了吡咯抗微生物药物如伊曲康唑、赛普康唑、酮康唑、和氟康唑的新药用组合物。这些药用组合物是丸剂的形式，其包含核心、药物乳化层、和任选地，保护层。所述的药物乳化层包括药物、乳化剂、粘合剂、和吸收助剂。优选的乳化剂是维生素Ｅ聚乙二醇琥珀酸酯。优选的粘合剂是羟丙基甲基纤维素。优选的吸收助剂是ＤＬ苹果酸。该药物被溶解在有机溶剂中。优选的有机溶剂是乙醇和二氯甲烷。所述的保护层包含聚乙二醇（ＰＥＧ）２０，０００，且被涂布在药物乳化层上。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及这样的药用组合物，该组合物包含核心和药物乳化层以及任选的保护层。优选的核心是圆形、球形核心，其包含蔗糖、乳糖、淀粉、滑石、或者微晶纤维素，或者任何其组合。优选的药物是吡咯抗真菌或者抗细菌药物。吡咯抗真菌或抗细菌药物的实例包括但不限于伊曲康唑、赛普康唑、酮康唑、和氟康唑。药物乳化层包括药物、乳化剂、粘合剂、和吸收助剂。优选的乳化剂是维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。优选的粘合剂是羟丙基甲基纤维素。优选的吸收助剂是DL苹果酸。优选将吡咯抗真菌或者抗细菌药物溶解在有机溶剂如乙醇和二氯甲烷中。所述的保护层包含聚乙二醇(PEG)20,000并且被涂布在乳化层上。本专利技术还涉及制造该药用制剂的方法和使用该药用制剂来治疗真菌或细菌感染患者的方法。伊曲康唑的商标名称为Sporanox，目前可以以胶囊或者片剂的形式从Janssen Pharmaceutica(Beerse，BE)购得。在美国专利No.4,267,179中公开了伊曲康唑的化学结构(±)-顺-4-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，其具有的化学式为 伊曲康唑对范围很广的真菌诱导的疾病具有活性，并因而在此方面非常有名。所述的真菌例如红色毛癣菌、须癣毛癣菌(Trichophytonentagrophytes)、絮状表皮癣菌和白色假丝酵母。在美国专利No.4,916,134中公开了赛普康唑的化学结构(±)-顺-4-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。赛普康唑具有抗微生物活性，特别是对属于曲霉菌属的微生物具有抗微生物活性。酮康唑是第一个可以商购的吡唑抗真菌制剂。在美国专利No.4,144,346中公开了其化学结构顺-1-乙酰基-4-甲氧基]苯基]哌嗪。酮康唑是一种口服活性的、广谱的抗真菌制剂。该化合物是一种在结构上与双氯苯咪唑和三甲苯咪唑相关的咪唑衍生物，它削弱了麦角固醇的合成，而麦角固醇是真菌细胞膜的主要固醇。氟康唑是一种在口服后生物利用度大于90％的水溶性三唑。在美国专利No.4,404,216中公开了氟康唑的化学结构2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇。氟康唑被广泛地用于治疗范围很广的假丝酵母属感染。特别是，它被广泛地用于与晚期HIV感染患者和艾滋病患者中口咽念珠菌病相关的治疗。由于伊曲康唑和赛普康唑在水中溶解性低而且具有低的pKa值，因此它们的生物利用度和溶解度低。例如伊曲康唑的溶解度在水中小于1μg/ml而且伊曲康唑的pKa值是3.7。在几个报告中显示，伊曲康唑和/或赛普康唑的溶解度和生物利用度有提高。例如在美国专利No.6,100,285中描述了一种溶解伊曲康唑的溶剂体系。该溶剂体系含有挥发性有机酸溶剂例如乙酸和甲酸，溶剂本身就是该酸的水性溶液。在美国专利No.5,707,975中公开了一种伊曲康唑和赛普康唑的药用制剂，据称其具有改善的溶解度和生物利用度。该制剂将环糊精或者环糊精的衍生物(例如羟基丙基-β-环糊精)用作增溶剂；使用含水的酸性介质作为本体液体载体(例如使用盐酸以得到2.0±0.1的最适pH值)；并且使用含醇的共溶剂(例如PEG400)来溶解所述的化合物。在美国专利No.5,633,015中公开了一种伊曲康唑和赛普康唑的珠形药用制剂。这些珠子包含一个在中间的、圆形或者球形的核心，一个涂布膜，和一个密封涂布的聚合物层。所述核心的直径为大约600-大约700μm(25-30目)。所述的涂布膜含有亲水性聚合物(例如羟丙基甲基纤维素)和药物(例如伊曲康唑和/或赛普康唑)。将所述的密封涂布的聚合物层施用到被药物覆盖的核心上以防止珠子的粘附，此粘附作用会产生溶解率和生物利用度同时降低的不良影响。这些珠子将聚乙二醇(PEG)尤其是PEG20,000用作密封涂布的聚合物。在美国专利No.6,039,981中公开了一种药用组合物，其包含伊曲康唑和磷酸的融合混合物、药用载体、和表面活性剂。伊曲康唑和磷酸的融合混合物是通过将该混合物加热到100-170℃以得到均匀熔化的混合物而制备的。本专利技术提供了吡咯抗真菌或者抗细菌药物的新药用组合物，该组合物含有核心和药物乳化层。所述的药物乳化层包含吡咯抗真菌或者抗细菌药物、乳化剂、粘合剂、和吸收助剂。本专利技术的药用组合物与美国专利No.5,707,975中公开的药用组合物有明显的不同，因为其没有将环糊精或其衍生物作为增溶剂。本专利技术药用组合物也不同于美国专利5633015号，因为其在药物乳化层中含有吸收助剂。此外，本专利技术的药用组合物与美国专利No.6,039,981中公开的药用组合物有明显的不同，因为其不使用伊曲康唑与磷酸的融合。与能够商购的吡咯抗真菌或者抗细菌药物相比，本专利技术的药用组合物显示出相似和/或更优良的溶解度和生物利用度。制造第一药用制剂的方法包括下列步骤(a)获得核心；(b)将乳化剂与粘合剂混合以形成乳状液；(c)将吡咯抗真菌或者抗细菌药物溶解在有机溶剂中，随后将溶解的药物与(b)中的乳状液混合；和(d)将(c)喷涂到(a)中的核心上。通过将PEG20,000溶解到二氯甲烷和乙醇中来制备保护层，二氯甲烷和乙醇的比率优选为大约1∶1-1.1，v/v。该药用制剂的核心可以商购。或者，可以用如下方法生产(a)将聚乙烯基吡咯烷酮溶解在异丙醇中以产生粘合剂溶液；和(b)将(a)中的粘合剂溶液喷涂到蔗糖颗粒上以形成核心。建议在将(a)中的粘合剂溶液喷涂到蔗糖颗粒上的同时，应该把淀粉和滑石加到蔗糖核心上。可以将第一药用制剂用于治疗真菌或者细菌感染的患者。本专利技术还提供了第二种药用制剂，其包含(a)核心；和(b)涂层，该涂层含有有效量的吡咯抗真菌或者抗细菌药物、作为乳化剂的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(也可以替换为聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、或者甲基纤维素(MC))、和作为吸收助剂的DL-苹果酸。任选地，可以在药物涂层的顶部加上一个保护层。组成第二种药用制剂的核心和药物的材料，与在第一药用制剂制备中所描述的材料类似或者相同。维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量百分比优选为全部药用制剂重量的大约0.005-5％，最优选0.01-0.2％。DL一苹果酸的重量百分比优选为全部药用制剂重量的大约0.005-6％，最优选0.01-0.02％。优选将吡咯抗真菌或者抗细菌药物溶解在二氯甲烷和乙醇中。二氯甲烷和乙醇的体积比优选是大约1∶1-1.1，v/v。制造第二种药用制剂的方法包括下列步骤(a)获得核心；(b)用乙醇溶解维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；(c)将HPMC加入到(b)中；(d)将吡咯抗真菌药物加入到(c)中；(e)将二氯乙烷加入到(d)中以形成药物乳状液；和(f)将(e)中的药物乳状液喷涂到(a)的核心上。任选地，可以在乳化层上喷涂一个保护层。该保护层包含有溶解在二氯甲烷和乙醇中的PEG20,000。第二种药用制剂的核心的制备方法，与在第一药用制剂中描述的核心制备方法类似或相同。第二种药用制剂同样可以被用于治疗真菌或者细菌感染的患者。图2显示了在经口给予实施例1(■，实心方块)，2( 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种口服给予的药用制剂，其包含：核心；和涂层，该涂层含有有效量的吡咯抗真菌或者抗细菌药物；乳化剂；粘合剂；和吸收助剂；其中所述的吸收助剂选自ＤＬ－苹果酸，柠檬酸，抗坏血酸和藻酸中的一种；并且其中所述的核心和所述的抗真菌药物的 重量比为大约１∶０．２－０．６。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：李芳裕，陈善炯，陈炳崑，郭汉江，
申请(专利权)人：永信药品工业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]