本发明专利技术涉及新型酮化合物、包含酮化合物的组合物以及用于治疗和预防疾病的方法，所述疾病为心血管疾病、异常脂血症、异常蛋白血症和葡萄糖代谢疾病，所述方法包括给予含酮化合物的组合物。本发明专利技术的化合物、组合物和方法还可用于治疗和预防阿耳茨海默氏病、Ｘ综合征、过氧化物酶体增殖物激活的受体相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎。在某些实施方案中，本发明专利技术化合物、组合物和方法可与其它治疗药物（例如降低胆固醇和降低血糖药物）联合用于治疗。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
1.专利
本专利技术涉及酮化合物；包含所述酮化合物的组合物以及用于治疗和预防疾病的方法，所述疾病例如心血管疾病、异常脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖代谢疾病、阿耳茨海默氏病、X综合征、过氧化物酶体增殖物激活的受体相关性疾病、败血症、血栓形成性疾病、肥胖、胰腺炎、高血压、肾脏疾病、癌症、炎症和阳萎。本专利技术酮化合物和组合物还可用于降低家畜肉的脂肪含量以及降低蛋类的胆固醇含量。2.专利技术背景已经证实肥胖、高脂血症和糖尿病是引起动脉粥样硬化性心血管疾病的原因，目前动脉粥样硬化性心血管疾病是西方社会死亡的主要原因。此外，一种称为“X综合征”或“代谢综合征”的人类疾病，表现为缺陷性葡萄糖代谢(胰岛素抵抗)、血压升高(高血压)和血脂失衡(异常脂血症)。参见例如Reaven，1993，Annu.Rev.Med.44，121-131。高血清胆固醇与冠心病有关的证据是充分的。循环胆固醇由血浆脂蛋白运载，血浆脂蛋白为脂质和在血液中运送脂质的蛋白的复合组合物颗粒。低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)是主要胆固醇载体蛋白。人们认为LDL负责将肝脏合成的胆固醇或膳食来源获得的胆固醇从肝脏运送到肝外机体组织。术语“逆向胆固醇转运”是指胆固醇从肝外组织转运到肝脏，胆固醇在肝脏催化及消除。据认为，血浆HDL颗粒在逆向胆固醇转运中起主要作用，其作用是组织胆固醇清道夫。HDL还负责去除非胆固醇脂质、氧化胆固醇和血流中其它氧化产物。例如动脉粥样硬化是缓慢发展的疾病，其特征为胆固醇在动脉壁中累积。令人信服的证据支持这样的观点沉积在动脉粥样硬化病变中的脂质主要来源于血浆含载脂蛋白B(apo B)的脂蛋白，含载脂蛋白B的脂蛋白包括乳糜微粒、VLDL、IDL和LDL。含apo B的脂蛋白、尤其是LDL人们一般称为“坏”胆固醇。相反，HDL血清水平与冠心病呈负相关。实际上，高血清HDL水平被认为是冠心病安全因素。推测高血浆HDL水平不仅保护机体免患冠心病，而且实际上可以使动脉粥样硬化斑消退(例如参见Badimon等，1992，Circulation86(Suppl.III)86-94；Dansky和Fisher，1999，Circulation 1001762-3)。因此，人们普遍认为HDL是“好”胆固醇。2.1胆固醇转运脂肪转运系统可分为两个途径一个是外源途径，胆固醇和甘油三酯从肠道吸收；一个是内源途径，胆固醇和甘油三酯从肝脏以及其它非肝脏组织进入血流。外源途径中，膳食脂肪包装入称为乳糜微粒的脂蛋白颗粒中，乳糜微粒进入血流，将其甘油三酯运送到脂肪组织贮藏，以及运送到肌肉氧化供能。剩下的含胆固醇酯的乳糜微粒由仅存在于肝脏细胞表面的特异性受体从循环中清除。然后，胆固醇再被细胞代谢或者以血浆脂蛋白再循环到肝外组织。内源途径中，肝脏分泌极低密度脂蛋白大颗粒(VLDL)进入血流。VLDL核心最主要为在肝脏合成的甘油三酯和少量在肝脏合成或从乳糜微粒再循环的胆固醇酯。在VLDL表面存在两种主要蛋白，即载脂蛋白B-100(apo B-100)和载脂蛋白E(apo E)，但是也存在其它载脂蛋白，例如载脂蛋白CIII(apo III)和载脂蛋白CII(apo CII)。当VLDL达到脂肪组织或肌肉毛细血管时，其甘油三酯被提出。导致形成一种新的称为中密度脂蛋白(IDL)或VLDL残余物的颗粒，其大小减小且相对于VLDL富含胆固醇酯，但仍然保有其两种载脂蛋白。在人类，约一半IDL颗粒从循环中快速去除，一般在它们形成后2-6小时去除。这是因为IDL颗粒与肝细胞紧密结合，肝细胞摄取IDL胆固醇制备新的VLDL和胆酸。未被肝脏摄取的IDL被肝脏脂肪酶催化，肝脏脂肪酶与肝细胞上的蛋白聚糖结合。随着IDL转化为LDL，apo E与IDL解离。apo B-100为LDL核心蛋白。肝脏主要摄取降解循环胆固醇为胆酸，胆酸为胆固醇代谢终产物。含胆固醇的颗粒的摄取由LDL受体介导，LDL受体高浓度存在于肝细胞上。LDL受体既结合apo E又结合apo B-100，负责从循环中结合并去除IDL和LDL。此外，其余受体负责清除乳糜微粒和VLDL残余物(即IDL)。但是，apo E对LDL受体的亲合力高于apo B-100。因此，LDL颗粒的循环期比IDL颗粒长得多；LDL平均循环2.5天，然后与肝脏和其它组织中的LDL受体结合。高血清水平“坏”胆固醇LDL与冠心病呈正相关。例如，在动脉粥样硬化时，循环LDL来源的胆固醇累积在动脉壁中。LDL累积形成大斑块抑制血液，最终形成凝结块，阻塞动脉，引起心脏病发作或中风。最终，从LDL来的细胞内胆固醇量控制细胞胆固醇代谢。从VLDL和LDL来源的细胞胆固醇累积控制三个过程。首先，通过终止胆固醇生物合成途径中的关键酶即HMGCoA还原酶的合成，降低细胞制备其自身胆固醇的能力。第二，摄入的LDL来源的胆固醇通过胆固醇酰基转移酶(“ACAT”)促进胆固醇贮藏，胆固醇酰基转移酶使胆固醇转化为胆固醇酯，保藏在贮藏小滴中。第三，胆固醇在细胞内累积驱动抑制细胞合成新的LDL受体的负反馈机制。因此，细胞调节其LDL受体的补充，使得引入足够胆固醇满足其代谢需要，而不会超负荷(关于综述参见Brown & Goldstein，载于ThePharmacological Basis Of Therapeutics，8th Ed.，Goodman & Gilman，Pergamon Press，New York，1990，Ch.36，pp.874-896)。大量含apo B的脂蛋白可捕获在动脉内膜下间隙氧化。氧化脂蛋白被巨噬细胞上的清道夫受体识别。氧化脂蛋白与清道夫受体结合可使巨噬细胞富集胆固醇和胆固醇酯，而与LDL受体无关。巨噬细胞也可以通过ACAT作用产生胆固醇酯。LDL也可以通过二硫键与称为载脂蛋白(a)的高分子量糖蛋白(也称为apo(a))络合。LDL-apo(a)络合物称为脂蛋白(a)或Lp(a)。高水平Lp(a)是有害的，与动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、中风、脑梗塞和血管成形术后再狭窄有关。2.2.逆向胆固醇转运外周(非肝脏)细胞胆固醇主要是局部合成和从VLDL和LDL摄取预形成的固醇两种途径综合作用。表达清道夫受体的细胞，例如巨噬细胞和平滑肌细胞，也可从氧化型含apo B脂蛋白获得胆固醇。相反，逆向胆固醇转运(RCT)途径是外周细胞胆固醇可返回肝脏，再循环到肝外组织、肝脏贮藏或以胆汁外分泌入肠道。RCT途径为从大多数肝外组织消除胆固醇的唯一途径，对机体大多数细胞的结构和功能是非常重要的。参与RCT途径的血液酶卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)使细胞来源的胆固醇转化为胆固醇酯，胆固醇酯隔离在HDL中而被去除。LCAT主要在肝脏产生，在伴有HDL部分的血浆中循环。胆固醇酯转运蛋白(CETP)和另一种脂质转运蛋白磷脂转运蛋白(PLTP)导致进一步重建循环HDL(参见例如Burce等，1998，Annu.Rev.Nutr.18297-330)。PLTP为HDL提供卵磷脂，而CETP可转运通过制备的胆固醇酯到其它脂蛋白、尤其是含apoB的脂蛋白例如VLDL。HDL甘油三酯可被细胞外肝脏甘油三酯脂肪酶催化，脂蛋白胆固醇被肝脏通过本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、立体异构体、几何异构体或它们的混合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中： （ａ）各自存在的Ｚ独立为ＣＨ↓［２］、ＣＨ＝ＣＨ或苯基，其中各自存在的ｍ独立为整数１－９，但是当Ｚ为苯基时，则其相关的ｍ为１； （ｂ）Ｇ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］、ＣＨ↓［２］ＣＨ＝ＣＨＣＨ↓［２］、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ↓［２］－苯基－ＣＨ↓［２］或苯基，其中ｘ为２、３或４； （ｃ）Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］独立为Ｌ、Ｖ、Ｃ（Ｒ↑［１］）（Ｒ↑［２］）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］－Ｃ（Ｒ↑［３］）（Ｒ↑［４］）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｙ或Ｃ（Ｒ↑［１］）（Ｒ↑［２］）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］－Ｖ，其中ｃ为１或２，ｎ独立为整数０－４； （ｄ）各自存在的Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］独立为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链炔基、苯基或苄基，或者当Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］中的一个或两者都为Ｃ（Ｒ↑［１］）（Ｒ↑［２］）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］－Ｃ（Ｒ↑［３］）（Ｒ↑［４］）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｙ时，则Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以都为Ｈ，构成亚甲基； （ｅ）Ｒ↑［３］为Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链炔基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、苯基、苄基、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］或ＣＦ↓［３］； （ｆ）Ｒ↑［４］为ＯＨ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链炔基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、苯基、苄基、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］或ＣＦ↓［３］； （ｇ）Ｌ为Ｃ（Ｒ↑［１］）（Ｒ↑［２］）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｙ，其中ｎ独立为整数０－４； （ｈ）Ｖ为 ＊＊＊ （ｉ）各自存在的Ｙ独立为ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ↑［５］、ＳＯ↓［３］Ｈ、 ＊＊＊ 其中： （ｉ）Ｒ↑［５］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链炔基、苯基或苄基，并且未被取代或被一个或多个卤代、ＯＨ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基或苯基取代， （ｉｉ）各自存在的Ｒ↑［６］独立为Ｈ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基或（Ｃ↓［２］...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：JLH达索伊克斯，CD奥尼丘，
申请(专利权)人：埃斯佩里安医疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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