杂环醚取代的咪唑并喹啉化合物制造技术

在１－位上含有醚和杂环基或杂芳基官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物可用作免疫反应调节剂。本发明专利技术的化合物和组合物可以诱导多种细胞因子的生物合成并可用于治疗多种疾病，包括病毒性疾病和肿瘤性疾病。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在1-位上具有醚和杂环或杂芳基官能团的咪唑并喹啉化合物，和涉及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术进一步涉及这些化合物作为免疫调节剂用以诱导动物中细胞因子的生物合成和治疗疾病包括病毒性疾病和肿瘤性疾病的用途。后来发现某些1H-咪唑并喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒剂，支气管扩张剂和免疫调节剂。这些还具体在美国专利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5268,376；5,346,905；和5,389,640进行了描述，这些文献均在此引入用作参考。人们对咪唑并喹啉环系的兴趣仍旧存在。某些在1位上具有含醚的取代基的1H-咪唑并1，5-二氮杂萘-4-胺、1H-咪唑并吡啶-4-胺和1H-咪唑并喹啉-4-胺化合物是已知的。这些化合物见USP 5,268,376；5,389,640；5,494,916；和WO 99/29693中所述。对具有通过诱导细胞因子生物合成或其它机理能调节免疫反应之能力的化合物的需求一直是存在的。式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物可以用作免疫反应调节剂是因为当给动物施用时，这些化合物表现出诱导细胞因子生物合成以及另外调节免疫反应的能力。这使得这些化合物可用于治疗对免疫反应的这些变化有响应的一系列疾病如病毒性疾病和肿瘤。本专利技术进一步提供了含有免疫反应调节化合物的药物组合物，提供了通过给动物施用式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物来诱导动物中细胞因子生物合成，治疗动物病毒感染，和/或治疗动物肿瘤性疾病的方法。此外，本专利技术还提供了合成本专利技术化合物的方法和在合成这些化合物时所采用的中间体。本专利技术详述如前所述，我们已经发现了某些可以在动物体中诱导细胞因子生物合成并调节免疫反应的化合物。这些化合物如下文中的式(I)，(II)，(III)和(IV)所示。1-位上具有醚和杂环基或杂芳基官能团的本专利技术咪唑并喹啉化合物为如下式(I)所示的化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。本专利技术还提供了1-位上含有醚官能团的咪唑并喹啉化合物，其中所述含醚取代基也包含炔基和杂环基或杂芳基。这些化合物为以下式(II)所示的化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R10选自杂芳基和杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；n为0-4；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。本专利技术还包括1位上带有含醚和杂环基或杂芳基的取代基的四氢咪唑并喹啉化合物。这些四氢咪唑并喹啉化合物为式(III)所示化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R1选自-杂芳基；-杂环基；-R4-杂芳基；和-R4-杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自下述的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R4表示烷基或烯基，它们可被一个或多个-O-基团所间断；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。本专利技术的另一类免疫反应调节化合物是1位上带有含醚取代基的四氢咪唑并喹啉化合物，其中的含醚取代基还包含炔基与杂环基或杂芳基基团。这些化合物为式(IV)所示化合物或其可药用盐 其中X表示-CHR3-，-CHR3-烷基-，或-CHR3-烯基-；R10选自杂芳基和杂环基；R2选自-氢；-烷基；-烯基；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-烷基-Y-烷基；-烷基-Y-烯基；-烷基-Y-芳基；和-被一或多个选自以下取代基所取代的烷基或烯基-OH；-卤素；-N(R3)2；-CO-N(R3)2；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-杂芳基；-杂环基；-CO-芳基；和-CO-杂芳基；R3各自独立地表示H或C1-10烷基；Y各自独立地为-O-或-S(O)0-2-；n为0-4；和R存在时各自独立地选自C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。化合物的制备本专利技术化合物可以按照反应流程I制备，其中R，R2，X和n的定义如上所述，R11表示被杂芳基取代的烷基，其中所述杂芳基本身可以是未取代的或如下文所述被取代，或者R11表示下文所定义的取代杂芳基，其条件是如果R11表示取代杂芳基，则至少一个取代基为位于醚键的邻位或对位上的强吸电子基团。在反应流程I中，式X的4-氨基-1H-咪唑并喹啉-1-基醇用式XI的卤化物烷基化，生成式XII的1H-咪唑并喹啉-4-胺，即式I的下位组。式X的醇与氢化钠在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中反应，生成醇盐。然后向反应混合物中加入卤化物。反应可以在室温下进行，或者视需要加以温热(～50℃)。产物或其可药用盐用常规技术分离。许多式X化合物是已知的，例如参见Gerster的美国专利4,689,338和Gerster等的美国专利5,605,899，这两篇文献的内容在此引入用作参考；其它化合物易用已知的合成路线制备，例如参见Andre等的美国专利5,578,727；Gerster等的美国专利5,175,296；Nikolaides的美国专利5,395,937；和Gerster等的美国专利5,741,908，这些文献的内容在此引入用作参考。许多式XI的卤化物可以从市场上购得，而其它的则可以用已知合成方法轻易制得。反应流程I 本专利技术化合物也可以按照反应流程II制备，其中R，R2，R11，X和n如上定义。在反应流程II的步骤(1)中，式XIII 1H-咪唑并喹啉-1-基醇的羟基用苄基基团加以保护本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｘ表示－ＣＨＲ↓［３］－，－ＣＨＲ↓［３］－烷基－，或－ＣＨＲ↓［３］－烯基－；Ｒ↓［１］选自：－杂芳基；－杂环基；－Ｒ↓［４］－杂芳基；和－Ｒ↓［４］－杂环基 ；Ｒ↓［２］选自：－氢；－烷基；－烯基；－芳基；－杂芳基；－杂环基；－烷基－Ｙ－烷基；－烷基－Ｙ－烯基；－烷基－Ｙ－芳基；和－被一或多个选自以下的取代基所取代的烷基或烯基：－ＯＨ；－卤素； －Ｎ（Ｒ↓［３］）↓［２］；－ＣＯ－Ｎ（Ｒ↓［３］）↓［２］；－ＣＯ－Ｃ↓［１－１０］烷基；－ＣＯ－Ｏ－Ｃ↓［１－１０］烷基；－Ｎ↓［３］；－芳基；－杂芳基；－杂环基；－ＣＯ－芳基；和－ＣＯ－杂芳基； Ｒ↓［４］表示烷基或烯基，它们可被一个或多个－Ｏ－基团所间断；Ｒ↓［３］各自独立地表示Ｈ或Ｃ↓［１－１０］烷基；Ｙ各自独立地为－Ｏ－或－Ｓ（Ｏ）↓［０－２］－；ｎ为０－４；和Ｒ存在时各自独立地选自Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ ↓［１－１０］烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：莱斯利J查尔斯，约瑟夫F德拉里亚，乔治W格里斯格雷伯，菲利普D黑普纳，卡尔J曼斯克，约翰W米克尔森，迈克尔J赖斯，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]