药物制剂及其制备方法与应用技术

一种药物制剂，其特征是含有一种盐，其代表性阳离子部分选自抗生素：庆大霉素、克林霉素、新霉素、链霉素、四环素、多西环素、氧四环素和吡甲四环素中的至少一种，其代表性阴离子部分选自抗炎药：布洛芬、萘普生、消炎痛、地塞米松－２１－磷酸盐、地塞米松－２１－硫酸盐、曲安奈德－２１－磷酸盐和曲安奈德－２１－硫酸盐中的至少一种。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种药物制剂及其制备方法以及作为人类医学上和兽类医学上治疗和预防细菌局部感染的用途。
技术介绍
在人类医学和兽类医学中，在治疗受微生物局部感染的软组织和硬组织时，需要在感染部位局部使用高浓度的抗生素。长期以来，人们都知道抗生素的系统应用存在着许多问题。为了使感染部位获得有效浓度的抗生素，在系统应用时，常常需要使用高剂量的抗生素。尤其在使用氨基甙类抗菌素时会由于抗菌素所致肾中毒和耳中毒而发生严重机体损伤。因此，人们很快就想到采用局部可使用的抗生素缓释体系，或者说，采用适宜的长效药物制剂。众所周知，微生物的局部感染过程是与感染组织的发炎过程密切相关的，这会使有机体的感染导致更多的损伤。因此，在采取制止微生物病原体的局部感染的同时，对发炎过程进行治疗，是十分有益的。具有抗菌活性的用于治疗局部感染的上述缓释剂是许多专利和出版物的主题。除了吸收作用和扩散过程的物理延缓体系外，可采用一种微溶性的抗生素盐和抗生素复合物的缓释体系。迄今为止，人们对于用氨基糖苷-抗生素、四环素-抗生素和林可胺类-抗生素的难溶盐生产长效制剂不太重视。而制备四环素类抗生素的难溶性盐或复合物在数十年前就已普遍知晓。例如，四环素-氨基磺酸盐(磺胺四环素)早被推广用于抗生素疗法。(A.Jurando Soler，J.M.Puigmarti CodinaAntibiotic tetracycline sulfamate and itsderivatioes(抗菌四环素-氨基磺酸盐及其衍生物)，27.10.1970，US3,536,759；AnonymAntibiotic tetracycline alkylsulfamates(抗菌四环素-烷基氨基磺酸盐)，16.10.1969，ES 354 173；C.Ciuro，A.JuradoStability of atetracycline derivative(四环素衍生物的稳定性)。Afindad 28(292)1971，1333-5)。还有氨基糖苷抗生素的一系列难溶性盐的报道。在制备庆大霉素难溶性盐时，基本上都采用高级脂肪酸、芳烷基羧酸、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐(G.M.Luedemann，M.J.WeinsteinGentamycin and method ofproduction(庆大霉素和生产方法)，16，07，1962，US 3,091,572)。用于制备庆大霉素盐的酸有月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸、月桂酰硫酸和十二烷基苯磺酸等。经多次证明这些盐是不利于使用的，因为它们是亲脂性、疏水性的物质，不宜按配方制备药剂。庆大霉素和宜他霉素(Etamycin)的脂肪酸盐是由庆大霉素和宜他霉素的盐与游离碱，在水中50-80℃下合成的。(H.Voege，P.Stadler，H.J.Zeiler，S，Samaan，K.G.MetzgerSapringly-soluble salts of aminoglycosides and formationscontaining them with inhibited substance-release(易溶性氨基糖苷盐及含有这些盐的缓释物质的形成)28.12.1982，DE 32 48 328)。这些抗生素脂肪酸盐应该适用于作针剂。庆大霉素-十二烷基磺酸盐的制备及其作为药膏和乳剂中的应用也有阐述。(A.Jurado Soler，J.Puigmarti Codina，J.A.OrtizHernandezNeue Gentamicinderivate，Verfahren zur Herstellung derselben unddiese enthaltende pharmazeutische Mittel(新型庆大霉素衍生物，其制备方法及含有这些衍生物的药物)，21，04，1975，DE 25 17 600)。同样的，还有由林可胺类-抗生素制成的难溶性盐，例如克林霉素棕榈酸盐(M.Cimbollek，B.Nies，R.Wenz，J.KreuterAntibiotic-impregnated heart valvescwing rings for treatment and prophlaxis of bacterial endocarditis(注入心脏阀缝合环的抗生素，用于细菌性心内膜炎的预防和感染)，Antimicrob.AgentsChemother.40(6)(1996)1432-1437)。一种新型难溶氨基糖苷-类黄酮-磷酸盐的制备方法也得到了发展，(H.Wahlig，E.Dingeldein，R.Kirchlechner，D.Orth，W.RogalskiFlavonoid phosphate salts ofaminoglycoside antibiotics(氨基糖苷-类黄酮-磷酸抗生素盐)13，10，1986，US 4,617,293)。它们是氨基糖苷的羟基黄烷、羟基黄烯、羟基黄烷酮、羟基黄酮和羟基黄盐的衍生物的磷酸半酯盐，特别优选的是黄烷酮和黄酮的衍生物。这些难溶性盐应该用于制备长效制剂，例如，使它们进入胶原纤维网。(H.Wahlig，E.Dingeldein，D.BraunMedicinally useful，shaped mass ofcollagen resorbable in the body(人体可吸收的药用胶原定型物质)22，09，1981，US 4,291,013)。迄今为止，尚未见到有关微溶于水的抗生素-抗炎药的盐类药物制剂的报道。所述药物制剂是由甾类化合物的抗炎药和非甾类化合物的芳烷基羧酸与至少一种选自庆大霉素、克林霉素、新霉素、链霉素、四环素、多西环素、氧四环素和吡甲四环素的抗生素制备而成的盐。
技术实现思路
本专利技术的任务是提供一种具有延缓释放生物活性物质作用的抗生素-抗炎药复合物，作为人类医学和兽类医学的长效药物制剂，以治疗微生物对骨骼和软组织的局部感染。本专利技术所要解决的技术问题通过各独立权利要求中的必要技术特征来体现，各从属权利要求给出了优选的实施方案。庆大霉素(Gentamicin)、克林霉素(C1indamycin)、新霉素(Neomycin)、链霉素(Streoptomycin)、四环素(Tetracyclin)、多西环素(Doxicyclin)、氧四环素(Oxytetracyclin)和吡甲四环素(Rolitetracyclin)是常用的阳离子抗生素，它们的氨基经质子化形成盐，与常见的阴离子，例如，硫酸根离子、氯离子，形成易溶于水的盐。抗炎药布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、消炎痛(Indomethacin)、地塞米松-21-磷酸盐(Dexamethason-21-phosphat)、地塞米松-21-硫酸盐(Dexamethason-21-sulfat)、曲安奈德(Triamcinolon)-21-磷酸盐和曲安奈德-21-硫酸盐所组成的碱式盐都是易溶于水的盐。上述抗生素与抗炎药形成的复合物能在水环境中控制释放抗生素和抗炎药，使它们在数天内缓慢释放。这种缓释作用的机理基本上与载体物质无关，也与载体物质表面的吸附作用无关。这些抗生素-抗炎药复合物可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：S·福格特，M·施纳贝尔劳赫，KD·库恩，
申请(专利权)人：贺利氏古萨两合有限公司，
类型：发明
国别省市：