阴道用新型药物制剂制造技术

本发明专利技术是一种阴道用新型药物制剂，它含有原位凝胶化物质、增粘性高分子化合物、润滑剂、ｐＨ缓冲调节物质、药物成分或防腐剂。它融合了溶液与凝胶的优点又避免了二者的不足，以液态剂形式给药后，能迅速在阴道表面铺展并形成凝胶层。由于凝胶层的粘性作用，使药物滞留在阴道表面的时间延长，从而有效地发挥各种不同的药物功效。由于凝胶层均匀地分布在阴道表面，解决了现有的用于阴道的液体药物制剂存在的易流失、易积聚和固体及半固体药物制剂存在的涂布不均、有用药死角等问题，也有效避免了现有的用于阴道的剂型因药物分布不均局部药物浓度过高所引起的不良反应。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种阴道用新型药物制剂。尤其是涉及一种能在适宜相转变条件下由液态转变凝胶态的阴道用原位凝胶(又称在体凝胶)制剂。
技术介绍
随着社会不断发展和进步，人们之间交际范围更加广泛，交往方式更加多样化，人们因微生物感染或性接触而造成的妇科感染性疾病和性传染性疾病大大增多，严重威胁人们的健康，并且受伤害者大多为女性，如细菌性、真菌性、滴虫性阴道炎、宫颈炎、子宫炎、盆腔炎。尤其是近年来，性传播疾病已成为日益增长的医学问题和整个世界的关注焦点。由于人类还没有找到对付HIV病毒的有效药物，使爱滋(AIDS)病的流行趋势难以扼制，全人类已经感受到了性传播疾病的巨大威胁。目前，对日益增长的性传播疾病(特别是AIDS病)的最佳和也许是唯一现实的解决方法可能就是控制性传播疾病的传播途径，减少病原性生物传播性病的危险，从而控制和减少新感染个体的数量。为此，许多国家通过向公众免费发放安全套和广泛开展“安全性交技术”的教育，似乎安全套的普及可以达到控制性传播疾病(特别是AIDS)的目的。但实际上，这些措施没能有效地阻止性病和艾滋病在世界各国的流行。据美国的一份社会调查报告，即使在高危人群中也只有约30的人使用安全套。安全套难普及的主要原因，首先是安全套影响性生活的感受，很多人不愿意使用，也有很多人在性活动中出于不同的原因(例如粗心、一时冲动等)忘记使用安全套。为了保护妇女的身体健康，世界各地的新药研究者们都在努力寻找更理想预防和治疗妇科感染性疾病和性传染性疾病的药物，研制开发更理想的既能有效地发挥药效又能减少和避免毒副作用的剂型。就目前人们已经研制出的阴道用的药物剂型而言，大致可以分成三类，第一类是用药后依靠阴道内分泌的液体来溶解和分散的药物，如阴道栓剂、阴道片剂、阴道泡腾片剂、阴道胶囊剂；第二类是用具有一定粘度的基质组合的药物，借助涂布器具将此类药物涂布于阴道内表面，如阴道软膏、阴道霜剂、阴道膜剂、阴道凝胶剂；第三类是药物溶液，可以通过某种方式注入阴道内，如阴道洗剂、喷雾剂、泡腾剂液、加压泡腾剂液。通过比较，不难看出，在药物分布方面第二类和第三类都比第一类要好些。而第二类和第三类相比之下各有所长。第二类药物附着性好但不能保证药物均匀分布，可能会有用药死角。第三类药物虽然能保证药物均匀分布，但药物不能持续附着阴道内表面，容易流失或聚积。它们都存在一个共同的缺陷，都无法避免局部药物浓度过高的情况出现。因此，开发兼有均匀分布良好和生物粘附性良好的阴道用制剂始终是当前药物研究者所面临的重要挑战。温度敏感的高分子聚合物、pH值敏感的高分子聚合物及离子强度敏感的高分子聚合物的出现给药物研究者们开发理想的阴道用药物带来了希望。这些高分子聚合物(通常被称为“在体凝胶”或“原位凝胶”，为叙述方便本文统称之为“原位凝胶”)具有因环境因素变化而由溶液状态转变为凝胶态的性质，利用这一性质设计的给药系统，既融合了溶液与凝胶的优点又避免了二者的不足，克服上述三类药物所共有的缺点，使第二类和第三类所具备的优点都集中在同一药物剂型中，为阴道合理用药展示出非常理想的应用前景。但是，现有的温度敏感的高分子聚合物(如泊洛沙姆)或PH值敏感的高分子聚合物(如卡波姆)因相变特点的限制无法单独作为药物组成的基质，因此，将这些不同特性的高分子聚合物进行适当组合来获得具有适宜相变条件的组合基质，成为研究者首选方法。已经有专利报道(Suppository composition of the drug which undergo the hepaticfirst-pass effect.WO9730693，1997-08-28)了相变温度介于30～60℃的泊洛沙姆液体，还有专利报道(Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical Carrier for a galenicformulation.EPO551626，1993-07-21)pH敏感的卡波姆与泊洛沙姆合用能够获得具有适宜相转变温度及良好流交学性质的凝胶。也有专利报道(具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂，专利公开号CN1377706A，2002-11-6)将不同型号的泊洛沙姆配伍使用，制备具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶。还有专利报道(可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法，专利公开号CN1397272A，2003-2-19)分别用卡波姆和泊洛沙姆制备可滴眼用原位凝胶制剂。但阴道用原位凝胶制剂尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是为研制各种用于治疗和预防妇女阴道炎、防治性传播疾病、安全避孕、增加妇女阴道湿润和润滑度、改善性生活质量等阴道用药物制剂提供一种新的制剂技术，即提供一种阴道用原位凝胶制剂及其制备方法。本专利技术提供的阴道用原位凝胶制剂解决了现有的阴道用液体药物制剂存在的易流失、易积聚和固体及半固体药物制剂存在的涂布不均、有用药死角等问题，还避免了现有的阴道用药物制剂存在的局部药物浓度过高而引起的不良反应。本专利技术的目的主要是通过合理使用具有在适宜相转变条件下由液态转变凝胶态特性的原位凝胶化物质作为包含药物的基质来实现的。将本专利技术优选的原位凝胶基质与其他物质组合，可制备出具有不同临床应用意义的阴道用原位凝胶制剂。本专利技术优选的原位凝胶基质含有一种或多种能在一定环境条件下发生相变化的高分子聚合物，因此可以使本专利技术的药物制剂在一定的储藏条件下呈液体状态，以液态剂形式给药后，迅速在阴道表面铺展并形成凝胶层，没有用药死角。由于在阴道表面形成的凝胶层的粘性作用，药物滞留在阴道表面的时间延长，从而有效地发挥各种不同的药物功效。由于在阴道表面形成的凝胶层均匀地分布在阴道表面，有效避免了其他剂型药物分布不均局部药物浓度过高所引起的刺激性和毒副作用。此外，pH敏感的高分子聚合物和离子强度敏感的高分子聚合物可以在精液(通常精液pH是约7.2～7.8，并含有Na+、K和Ca++，据报道在末保护的性交射精后阴道pH立刻从约pH4上升到约pH6～pH7，并在28个小时内维持在该高水平)进入妇女阴道时与精液混合发生凝胶化，使精子不能迁移。本专利技术提供的阴道用原位凝胶制剂可以含有生物粘合物质，来进一步增加在阴道表面凝胶层的生物吸附性，减弱精子的活动能力，阻挡病源微生物与阴道表面接触。本专利技术提供的阴道用原位凝胶制剂还可以含有pH缓冲调节物质，与pH敏感的高分子聚合物共同发挥作用，在呈中性或弱碱性的精液进入妇女阴道时能继续维持阴道内的天然pH平衡(健康女性的正常pH范围约在3.5～5内)。本专利技术提供的阴道用原位凝胶制剂还可以含有润滑物质，在发生凝胶化时继续保持阴道内壁的润滑度。本专利技术提供的阴道用原位凝胶制剂还可以含有避孕药物或/和抗病源微生物药物或/和防腐剂。如需要，本专利技术提供的阴道用原位凝胶制剂还可以在不改变原位凝胶特性的前提下适量添加香味物质或/和调色物质，来满足使用者的心理感觉。本专利技术提供的阴道用原位凝胶制剂的基本组成组分 含量(重量％)原位凝胶化物质 0.001～50增粘性高分子化合物 0～10润滑剂 0～10药物(包括载有药物的微粒及环糊精包合物) 0～10防腐剂 0～10pH缓冲调节物质 调节pH值为2～10的量水 余量上述基本组成中的原位凝胶化物质选自泊洛沙姆(Poloxam本文档来自技高网...

【技术保护点】
阴道用原位凝胶（又称在体凝胶）制剂，其特征在于有下列基本组成：组分含量（重量％）原位凝胶化物质０．００１～５０增粘性高分子化合物０～１０润滑剂０～１０药物（包括载有药物的微粒及环糊精包 合物）０～１０防腐剂０～１０ｐＨ缓冲调节物质调节ｐＨ值为２～１０的量水余量。

【技术特征摘要】
1.阴道用原位凝胶(又称在体凝胶)制剂，其特征在于有下列基本组成组分含量(重量％)原位凝胶化物质 0.001～50增粘性高分子化合物 0～10润滑剂 0～10药物(包括载有药物的微粒及环糊精包合物) 0～10防腐剂 0～10pH缓冲调节物质 调节pH值为2～10的量水 余量。2.权利要求1的原位凝胶制剂，其特征在于它用于妇女阴道和雌性哺乳动物阴道。3.权利要求1的原位凝胶制剂，其特征在于它在一定的储藏条件下呈液体状态，以液态剂形式给药后，迅速在阴道表面形成凝胶。4.权利要求1的原位凝胶制剂，其中所述的原位凝胶化物质选自泊洛沙姆(Poloxamer)、卡波姆(Carbomer)、甲基纤维素(MC、Methyl Cellulose)中的一种或一种以上的混合物。泊洛沙姆分子量为1000～16000(其中包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆388和泊洛沙姆188)、卡波姆分子量为1×106～4×106、甲基纤维素分子量为2×104～38×104。5.权利要求1的原位凝胶制剂，其中所述的增粘性高分子化合物选自黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC、Hydroxypropyl Methylcellulose)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、聚卡波非、聚羧乙烯、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚维酮、海藻酸钠、聚乙烯醇(PVA、Polyvinyl Alcohol)、玻璃酸钠(HA、Sodium Hyal uronat)、聚维酮(PVP、Polyvidone)、Smart polymer gels、吉冷(gellan)胶中的一种或一种以上的混合物。聚乙烯醇分子量为3×104～20×104、聚维酮分子量为5000～70000、羟丙基甲基纤维素分子量为86000。黄原胶是首选的增粘性高分子化合物。加入增粘性高分子化合物的目的是为人体腔道表面添加保护层，延长药物在阴道表面的滞留时间。6.权利要求1的原位凝胶制剂，其中所述的pH缓冲调节物质选自氢氧化钠、盐酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸氢钾、苯甲酸、海藻酸、山梨酸、富马酸、抗坏血酸、硬脂酸、油酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙酸、苹果酸、枸椽酸、枸椽酸钠、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：张东军，
申请(专利权)人：张东军，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]