非镇静巴比土酸盐化合物在制备神经保护剂中的用途制造技术

本发明专利技术公开了提供神经保护的方法，该方法包括给患者服用一种非镇静巴比土酸盐化合物，其剂量为足以在哺乳动物患者中获得神经保护作用的剂量。优选的化合物是一类二苯巴比土酸和类似物。用于神经保护作用的优选剂量超过了一种相应的镇静性巴比土酸盐的剂量，但不产生例如麻醉和死亡的镇静性副作用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术的
技术介绍
本专利技术涉及以一种有效的方式和剂量给药的非镇静巴比土酸盐化合物的应用，这种有效的方式和剂量可使这些药物和/或它们的活性代谢物在血液中和脑中含量足以提供一种神经保护作用。特别是，本专利技术的方法和制剂能够治疗大脑局部缺血、脑外伤和其它急性的神经损伤，并且可预防继发的神经损害。在美国，局部缺血(中风)是第三位的致死原因。当大脑血液供应下降低于致命阈值时，一连串的生物化学变化导致神经不可逆转的损害和脑梗塞。对治疗和预防局部缺血已有广泛的研究，但遗憾的是，它只停留在一个基础阶段，而且尚无适当的治疗方法是实际可行的(10)。高浓度的巴比土酸盐已经显示出在啮齿动物和灵长类动物的大脑局部缺血中具有神经保护作用，可以降低局部缺血脑梗塞的程度，并且可以预防或减轻脑损害(1-4)。一种关于巴比土酸盐如何预防缺血性神经损害的理论是它们抑制了由局部缺血所诱发的神经递质不可控制的释放，这些神经递质的释放可以达到导致神经死亡的高神经毒性的浓度(5)。关于麻醉性巴比土酸盐对神经保护作用的文献报导已逾二十年，但是由于毒性，巴比土酸盐的临床应用受到了严格限制。产生神经保护所必须的剂量和在血液中和脑中的水平是具有毒性的，并且可以引起嗜睡、神志不清和昏迷。甚至于理应是更有效的较高剂量，却是致死性的(1-4，6)，这使得巴比土酸盐不适于治疗局部缺血(1)。这些毒副作用为巴比土酸盐在剂量上设立了一个“功能性上限”，并且使得对巴比土酸盐防止缺血的用途作进一步研究丧失了信心。Levitt等，U.S.4,628,056描述了非镇静的氧代嘧啶(oxopyrimidine)衍生物以及它们用作抗惊厥剂、抗焦虑剂和肌肉松弛剂的用途。此文献没有提出这类化合物可用作神经保护剂。事实上，甚至在已发表的关于将巴比土酸盐用于神经保护的论文中，也没有涉及非镇静巴比土酸盐化合物。人们普遍地相信巴比土酸盐的抗惊厥和神经保护作用与它们的镇静/安眠作用相关。例如，Lightfoote等提出戊巴比妥的保护作用是由于巴比土酸盐诱导的持续麻醉所致(3)。对细胞受体水平的生物化学研究已经加强了这种观点，这些研究将所有这些作用与GABA受体的作用联系起来。因此，现有技术教导不要将镇静性巴比土酸盐用于神经保护，原因是它们具有毒性，而且也教导不要用非镇静巴比土酸盐作为神经保护剂，原因是它们缺乏镇静或麻醉性。专利技术概述总之，本专利技术涉及非镇静巴比土酸盐例如1，3-二甲氧基甲基5，5-二苯-巴比土酸(DMMDPB)、1-一甲氧基甲基5，5-二苯-巴比土酸(MMMDPB)和二苯-巴比土酸(DPB)和它们的前体、衍生物和类似物、以及它们的给药剂量范围即该剂量范围导致这些药物和它们的代谢物的血液水平和脑水平的范围使这些药物能够用作神经保护剂。特别是，本专利技术涉及应用非镇静巴比土酸盐治疗大脑局部缺血、脑外伤和其他急性神经损伤。有许多情况可预先清楚地确定存在大脑局部缺血的高危人群，例如正接受心脏外科手术或颈动脉动脉内膜切除术者，以及具有心房纤颤、一过性缺血发作(TIAs)、细菌性心内膜炎、中风、或由于脑动脉瘤所致的蛛网膜下出血者。在这些情况中，一种非镇静巴比土酸盐可预防性地用于具有缺血损害危险的人群。这些药物也可以在急性发作后使用。这些化合物可以以口服剂型如片剂、胶囊、液体或经过静脉内或其他的胃肠外途径给药。以前用巴比土酸盐治疗脑缺血发作的努力已经失败，而本专利技术在这一点上获得成功。本专利技术解决了以前被认为是不能解决的问题，即巴比土酸盐神经保护剂量的毒性作用。本专利技术在不降低效力的情况下避免了现有技术中已知的巴比土酸盐的毒性和镇静作用。本专利技术满足了人们长期存在的一种对无毒神经保护剂的需要，并且本专利技术与现有技术中关于巴比土酸盐不能产生临床上有意义的神经保护作用的教导是相反的。按照本专利技术，可以将巴比土酸盐的抗惊厥与镇静作用分开，而巴比土酸盐的神经保护作用与抗惊厥作用更相关，而不是镇静作用。本专利技术与现有技术不同之处在于对神经保护有效的特定化合物、它们的修饰物以及剂量的认识，而以前没有认识到。本专利技术是一种对哺乳动物优选是人提供神经保护的方法。该方法包括给该哺乳动物服用一种有效剂量的非镇静巴比土酸盐，此剂量可以提供一种神经保护作用。用于本专利技术的非镇静巴比土酸盐包括一种或多种选自由1，3-二甲氧基甲基5，5-二苯-巴比土酸(DMMDPB)、1-一甲氧基甲基5，5-二苯巴比土酸(MMMDPB)和二苯巴比土酸(DPB)组成的组。上述化合物的前体、衍生物和类似物，以及所有上述化合物的盐也适于实施本专利技术。非镇静巴比土酸盐的神经保护有效量，优选超过一种镇静巴比土酸盐产生昏迷的剂量。根据该哺乳动物的特定需要，非镇静巴比土酸盐的剂量可以超过用一种镇静性巴比土酸盐可能致死的一种剂量。本专利技术方法的这种意想不到的和看上去似乎是反常的作用还进一步反映在本专利技术方法可能用的相对剂量水平上。而且，非镇静巴比土酸盐的神经保护剂量超过了该巴比土酸盐的最小抗惊厥剂量。在本专利技术的一些实施方式中，非镇静巴比土酸盐的有效剂量范围大约是抗惊厥剂量的2倍至5倍。在其它方面，哺乳动物需要的非镇静巴比土酸盐的有效剂量范围是该非镇静巴比土酸盐抗惊厥剂量的大约5倍至10倍，甚至更高，只要这种剂量临床上可以接受。有利的是，本专利技术方法的神经保护作用可以用于减轻大脑局部缺血的影响。该非镇静巴比土酸盐可以口服、静脉内、经皮、与一种辅药联合给药、或通过一种微粒或气雾吸入剂经肺给药。而且，在本专利技术的范围内，还可以以一种临床可接受的剂量，预防性地(preventively)、预防性地(prophylactically)或治疗性地服用这种非镇静巴比土酸盐。可在出现明显的神经损害之前预防性地服用，或在神经损害开始后治疗性地服用这种化合物。神经保护作用减轻了由脑外伤或大脑局部缺血所致的神经损害，或者保护了患者免受这种神经损害。此化合物可与心脏手术或颈动脉内膜切除术联合应用。该哺乳动物患者可以已经患有或者具有心房纤颤、一过性缺血发作(TIA)、细菌性心内膜炎、中风、脑外伤、或者蛛网膜下出血的危险。一般说，为了获得神经保护作用，非镇静巴比土酸盐的给药剂量要足以使巴比土酸盐的血液浓度至少达到大约30μg/ml，优选至少大约100μg/ml，特别优选至少大约250μg/ml，并且可能高达200-300μg/ml，甚或更高。相反，所报道的苯巴比妥的治疗浓度范围较低，血液水平为10-30μg/ml(6)。这样，优选的范围在或高于大约25、30、50、75、100、200、250或300μg/ml。本专利技术包括一种含有一种非镇静巴比土酸盐的药物组合物，其给药的有效剂量可具有神经保护作用。优选的是，非镇静巴比土酸盐的口服给药剂量范围为大约25至大约1,500mg/kg体重/日。优选该剂量高于大约25mg/kg体重/日，或高于大约100mg/kg体重/日，或高于250mg/kg体重/日。一种优选剂量是在药理上相当于大鼠的大约1000mg/kg体重/日的剂量。这样，剂型可以是一次或多次足以提供等于或大于大约15、20、25、50、70、100、250、500、1000或1500mg/kg体重/日的剂量。在人体试验中，令人意想不到地发现DMMMDPB，一种神经保护剂化合物，在人体中比在大鼠或狗中本文档来自技高网...

【技术保护点】
二苯巴比土酸盐在制备用于神经保护药物组合物中的应用。

【技术特征摘要】
US 2000-7-26 60/221,6721.二苯巴比土酸盐在制备用于神经保护药物组合物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物组合物为口服制剂。3.根据权利要求2所述的应用，其中所述药物组合物为胃肠外给药制剂。4.根据权利要求3所述的应用，其中所述药物组合物为静脉给药制剂。5.根据权利要求1所述的应用，其中所述盐为钠盐。6.根据权利要求1所述的应用，其中所述盐为钾盐。7.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物组合物为固体。8.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物组合物为液体。9.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔A莫罗斯，巴里莱维特，阿夫拉汉姆亚科比，
申请(专利权)人：塔罗制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]