生物活性物质缓释型抗菌素制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种人类医学及兽医学上所用的可吸收和不可吸收植入物的抗菌素制剂，可供治疗硬组织和软组织中局部微生物感染之用。这种抗菌素制剂是一种混合物，它至少由一种两性组分以及一种抗菌素组分、一种无水有机辅助组分、一种无机辅助组分和一种生物活性辅助成分组成。所述两性组分的代表物为烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷基环烷基硫酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸－２－磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、烷基焦硫酸盐、环烷基焦硫酸盐、烷基二磺酸盐、环烷基二磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、芳基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐，所述抗菌素组分选自以下抗菌素：氨基甙类抗菌素、林可酰胺类抗菌素、４－喹诺酮类抗菌素或者四环素类抗菌素。本发明专利技术抗菌素制剂能缓释生物活性物质。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种抗菌素制剂及其多种用途。治疗局部感染用的抗菌素缓释长效剂体系已经成为许多出版物和专利的主题。一般把它们划分为两种基本延迟机制。一种作用原理是抗菌素通过在基质上吸附或者通过包覆不可吸收或者可吸收基质而产生物理固着。第二种化学延缓原理则是采用难溶性抗菌素盐，这些抗菌素盐在人体或动物体中适当使用之后会慢慢溶解，释放出生物活性物质。采用不可吸收塑料进行的抗菌素物理固着是一系列专利的内容，这里只示范性地举出其中的一些。克莱姆对此建议(K.Klemm外科合成树脂材料与骨髓炎的疗法，13.05.1975，US 3,882,858)用载有庆大霉素或者另一种抗菌素的聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯及其共聚物的塑料颗粒来治疗骨髓炎。他记叙了塞普托帕尔(Septopal)的应用(K.克莱姆塞普托帕尔(Septopal)—局部抗菌素新疗法。载于T.J.G.范仁斯、F.H.凯萨(编辑.)所著的“用局部抗菌素治疗骨髓炎与软组织感染”，《医学文摘》，阿姆斯特丹(1981)24-31，K.克莱姆Antibiotic BeatChains.Clin.Orthop.Relat.Res.295(1993)63-76.)。此时涉及市售庆大霉素—聚甲基丙烯酸酯的释放链。豪依塞尔和丁格尔戴因描叙了一种以抗菌素和聚甲基丙烯酸甲酯或聚丙烯酸酯为主要成分的组合物，该组合物添加有附加组分氨基酸(D.豪依塞尔、E.丁格尔戴因合成树脂基础组分含氨基酸的抗菌组合物，04.04.1980，US 4,191,740；D.豪依塞尔、E.丁格尔戴因合成树脂基础组分含氨基酸的抗菌组合物，11.11.1980、US 4,233,287)。此外，有人还将抗菌素，特别是氨基甙类抗菌素，掺合到骨粘合剂中去(A.格劳斯、R.歇伐、S.莱司含庆大霉素的骨粘合剂组合物，22.11.1977，US 4,059,684；A.韦尔奇丙烯酸骨粘合剂中的抗菌素，体外研究，生物医学材料研究杂志，12(1978)679；R.A.艾尔逊、A.E.杰佛特、D.B.麦克基奇、D.维莱塔司载有抗菌素的丙烯酸粘合剂，骨关节外科杂志，59B(1977)200-205)。借助于可吸收塑料，特别是α-羟基羧酸的聚酯进行抗菌素物理固着，同样也是一系列出版物的主题，这里只示范性地介绍其中一部分。山姆培司等人推荐了一种由聚-L-丙交酯和庆大霉素组成的庆大霉素释放体系，这种体系是通过挤压聚-L-丙交酯/庆大霉素微胶囊来制造的(S.S.山姆培司、K.伽文、D.H.罗宾逊生物可降解聚(-L-乳酸)庆大霉素传递体系的制备与特性，国际药剂学杂志，78(1992)165-174)。该体系视庆大霉素用量而定，表现出颇为可观的生物活性物质的延缓释放。在一种相似的体系中，有人用聚-D，L-丙交酯来制备含有生物活性物质的微珠(R.Badmeier，J.W.McGinityThe preparation and evaluation ofdrug-containing poly(D，L-lactide)microspheres formed by solventevaporation method.Pharm.Res.4(1987)465-471)。符利斯(Fries)和史拉普(Schlapp)同样记叙了用胶原/庆大霉素硫酸盐包覆的聚交酯大颗粒(W.符利斯，M.史拉普局部传递庆大霉素的先进移植物，第六届世界生物材料大会论文集(2000年)1488)。这种包覆的微球粒，仅表现出很小的庆大霉素的延迟释放趋势。施密特(Schmidt)等人曾推荐过含庆大霉素的可吸收模塑件(C.施密特、R.温茨、B.尼斯、F.莫尔抗菌素在体内/体外的释放、组织相容性以及以乳酸聚合物和共聚物为基础的庆大霉素移植物的生物降解，《控制释放杂志》37(1995年)83-94)。这种物体是通过挤压由庆大霉素硫酸盐/聚-L-丙交酯、庆大霉素硫酸盐/聚-D，L-丙交酯和庆大霉素硫酸盐/聚-D，L-丙交酯-共乙交酯组成的混合物来制造的。该长效剂在24小时内约释放90％的抗菌素。除用塑料来进行抗菌素物理固着之外，有人还叙述过许多具有延缓效果的无机体系。下面只示范性地简略介绍一些用硫酸钙制得的这种体系。例如，兰道尔夫等人曾记述过一种由硫酸钙基质包覆生物活性物质所产生的延迟体系(D.A.兰道尔夫、J.L.奈格里、T.R.戴文、S.季特里斯硫酸钙可控释放基质，15.09.1998、US 5,807,567)。在此情况下，是用一种由α-硫酸钙半水合物、β-硫酸钙半水合物、添加剂和水组成的混合物作原料来制备这种硫酸钙丸剂的。形成硫酸钙二水合物后随之硬化。Tumer等人叙述了含有妥布霉素并可应用于骨髓缺陷治疗的硫酸钙片剂(T.M.Tumer，R.M.Urban，S.Gitelis.A.M.Lawrence-Smith，D.J.HallDelivery of tobramycin using calcium sulfate tablets tograft a large medullary defectLocal and systemic effects.SixthWorld Biomaterials Congress Transactions(2000)767.)。与此类似，还有人介绍过含有氨丁卡霉素硫酸盐的硫酸钙释放体系(D.W.Petersen，W.O.Haggard，L.H.Morris，K.C.Richelsoph，J.E.ParrElutionof amikacin from calcium sulfate pelletsAn in vitro study.SixthWorld Biomaterials Congress Transactions(2000)767)。据目前对发现氨基甙类抗菌素、四环素类抗菌素和林可酰胺类抗菌素的难溶盐之用于制备长效制剂较少受到注意。四环素类抗菌素难溶性盐或螯合物的形成乃是数十年来的一般认识水平。因此，福尔熙·筏兹奎茨叙述了经过盐酸四环素与十二烷基硫酸钠在水中的转化来制备四环素十二烷基硫酸盐(C.Folch VazquezTetracycline lauryl sulfate.08.02.1966.ES 3 309 402；C.Folch VazquezTetracyclinederivatives.09.01.1967，NL 6609490)。作为选择，也可用四环素和十二烷基硫酸作原料来制备(C.Folch VazquezTetracycline laurylsulfate.08.02.1966，ES，322 771)。此外，还有人推荐用氨基磺酸四环素进行抗菌素治疗(A.Jurando，J.M.PuigmartiAntibiotictetracycline sulfamate and its derivatives.27.10.1970，US3,536,759，AnonymAntibiotic tetracycline alkylsulfamates.16.10.1969，ES 354 173，C.Ciuro，A.JuradoStability of atetracycline derivative.Afinidad 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗菌素制剂，其特征在于，该制剂系一种混合物，至少由一种两性组分和一种抗菌素组分组成，所述两性组分的代表物为烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷基环烷基硫酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸－２－磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、烷基焦硫酸盐、环烷基焦硫酸盐、烷基二磺酸盐、环烷基二磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、芳基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐，所述抗菌素组分选自抗菌素氨基甙类抗菌素、林可酰胺类抗菌素、４－喹诺酮类抗菌素和四环素类抗菌素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S福哥特，M斯纳波劳，KLD科恩，
申请(专利权)人：贺利氏古萨两合有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]