新型改进释放制剂制造技术

本发明专利技术针对一种多粒子化的、改进释放的固态分散体制剂，其含有ｐＨ依赖型溶解度的药物，所述药物是式Ｉ化合物或其药学可接受的盐；疏水性骨架模型，它是一种水不不溶性的、非溶胀型两亲脂类；以及一种亲水性骨架模型，它是一种可熔融的、水溶性的赋形剂；其中疏水性骨架模型／亲水性骨架模型的重量比≥１；粒子的粒度小于３００μｍ。本发明专利技术还涉及该制剂的单位剂型、以及制备这些制剂的方法、还涉及所要求的制剂和单位剂型的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术针对一种多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，涉及该制剂的单位剂型，还涉及它们的制备方法。本专利技术还涉及多粒子化的、改进释放的固态分散体制剂在制备用于治疗与胃酸有关的疾病的药物中的用途。
技术介绍
药物在胃肠液中的溶解度以及药物透过细胞膜的渗透性决定了它的口服生物利用率。(Leuner和Dressman，欧洲生物制药杂志<Eur.J.Pham.Biopharm>50，(2000)47-60)。对于低水溶性的药物，腔内的溶解速率是其限速步骤。降低粒度、增溶以及成盐是常用的提高溶解速率的制剂方法。然而，每种方法都有局限性。许多药物不仅水溶性低，治疗的指数也可能狭窄，这就意味必须仔细地控制药物在血中的水平。这可以通过一种控释制剂来实现。与普通的剂型相比，控释制剂具有其他的一些优点；由于每日剂量减少，所以病人通常更乐于接受，并且药物通常能变得更为有效，因此只需要较少的活性药物。凝胶骨架片是一种常见的用于改进释放的药物形式。溶胀的聚合物骨架中的药物分子的溶蚀或扩散可以控制释放速率，这就是基质中药物溶解度对释放速率有重大影响的原因。骨架片的一个缺点是不能总是分裂，而多粒子化的片剂是可以分裂的。固态分散体已作为一种控制药物释放速率的可行方法进行了研究(Aceves等人，国际药学杂志<Int.J.Pharm.>195，(2000)45-53)。固态分散体是一种在固态惰性载体或骨架中含有一种或多种活性成分的分散体，通过熔化(熔融)溶剂或熔化-溶剂法制备(Chiou和Riegelman.，药物科学杂志&;lt;J.Pharm.Sci>60，(1971)1281-1302)。在药物科学杂志<J.Pharm.Sci>58，1969)1505-1509中，Chiou和Riegelman将固态分散体分为以下几组低共熔混合物；固体溶液；玻璃状溶液和玻璃状悬浮液；在结晶载体中的非晶态沉淀；以及上述各类的组合。熔化操作(熔化法)首次由Segikuchi，K.和Obi，N.在1961，在药物化学杂志<Chem.Pharm.Bull.>9(1961)，866-872提出用以制备固态分散体。在熔化法中，先将载体的物理状态混合物和药物熔化，之后再固化。冷却导致过饱和，但由于凝固作用，分散的药物嵌入到了载体骨架中。人们经常推荐使用熔化法，因为不需要使用有机溶剂，因此与溶剂法相比通常花费少且更有利于环境。然而，熔化法对于不耐热的药物来说却不是一种适宜的制造方法。在熔融时可能同时发生热降解，升华和多晶型转变(Goldberg等人，药物科学杂志<J.Pharm.Sci.>54，(1965)1145-1148)。固态分散体的原理已经被用于许多药物制剂，这主要是为了增加生物利用度，但有时也用于获得持续释放。固态分散体可由亲脂性的骨架材料来制备。释放速率可以通过改变药物-赋形剂的比例来调整。随着负载(loading)增加，药物释放的量也增加(Bodmeier等人，药物开发工业<Drug.Dev.Ind.Pharm.>16(9).(1990)1505-1519)。除蜡和极性类脂之外，还使用各种聚合物以控制药物从固态分散体中释放的速率。Ozeki等人表明非那西汀从由聚(环氧乙烷)-羧乙烯基聚合物共聚体复合物组成的固态分散体中释放出来的速率是可以控制的(Ozeki等人，控制释放杂志<J.Control.Release>58，(1999)87-95)。US 6,132,772(相应于WO96/23499)公开了一种口服的、延缓释放的固体药物组合物，含有一种分子量至少为1000的聚乙二醇、一种20℃下水溶性小于0.1％重量的药物和一种平均分子量至少为20000的亲水性凝胶-形成聚合物。US 5,965,163公开了一种含有大量粒子的固体剂型。根据该文献，药物可以是水溶性的或水不溶性的。US5,405.617公开了载体骨架和喷雾凝结粉末的制剂，含有脂肪族或脂肪酸酯和药学活性剂的混合物，该制剂可以压制成片剂和锭剂。US4,629,621公开一种易受腐蚀的生物活性物质的持续释放制剂。硬脂酸(C-18)是药剂中最常用的脂肪酸。在口服的药物制剂中，少量的主要用作片剂润滑剂和粘合剂(药物赋型剂手册，第三版<TheHandbook of Pharmaceutical Excipients，3rdEd.AphA，(2000)665)。硬脂酸也在喷雾冷凝中用作一种控释骨架的赋形剂(Rodriguez等人，国际药学杂志<Int.J.Pharm.>183，(1999)133-143)。Rodriguez使用的药物是在25℃下水溶性为8.3mg/ml的茶碱，和25℃下水溶性为0.11mg/ml的联苯丁酮酸。专利技术概述本专利技术目的是提供一种含有pH-依赖型水溶解度药物的药物制剂。更具体的，本专利技术针对一种多粒子化的、改进释放的固态分散体制剂，含有(i)具有pH-依赖型溶解度的药物，所述药物是式I的化合物 或其药学可接受的盐，其中R1是(a)H，(b)CH3，或(c)CH2OH；R2是(a)CH3(b)CH2CH3R3是(a)H(b)C1-C6烷基(c)羟化C1-C6烷基(d)卤素R4是(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羟化C1-C6烷基，或(d)卤素；R5是(a)H，或(b)卤素；R6和R7可以是相同或不同的，它们选自以下任一种(a)H，(b)C1-C6烷基；(c)羟化C1-C6烷基(d)C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基X是(a)NH，或(b)O；(ii)至少一种疏水性骨架模型，它是一种水溶性低于1mg/g的、可熔融的、不溶胀的两亲脂类；以及(iii)至少一种亲水性骨架模型，它是一种水溶性在0.1g/g以上的可熔融的赋形剂；其中疏水性骨架模型/亲水性骨架模型的重量比＝1；且粒度小于300μm。术语“改进释放”在此定义为制剂在最初3小时的药物释放量小于90％。此处所用的词语“至少一种疏水性骨架模型”定义为一种可单独使用的疏水性骨架模型，或者，在本专利技术可供选择的具体实施方式中，可以使用一种疏水性骨架模型的混合物。此处所用的词语“至少一种亲水性骨架模型”定义为一种可单独使用的亲水性骨架模型，或者，在本专利技术可供选择的具体实施方式中，可以使用一种亲水性骨架模型的混合物。术语“固态分散体”在此定义为式I的活性化合物在一种固态惰性载体或骨架中的分散体。更具体地说，固态分散体在此定义为低共熔混合物、固体溶液、玻璃状溶液或玻璃状悬浮液、在结晶载体中的非晶态沉淀，或者以上各类的结合形式。根据本专利技术，物质的溶解度是pH-依赖型的。根据本专利技术，“pH-依赖型溶解度”定义为在较低pH时药物在水中的溶解度比较高，而在较高的pH时比较低，更准确地说，在室温下，即在约23-25℃温度下，在pH≤2时至少为2mg/ml，在pH≥4时低于1mg/ml。根据本专利技术，词语“多粒子化制剂”定义为一种压制成如单个片剂的，含有单一药物单元、疏水性骨架模型和亲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多粒子化的、改进释放的固态分散体，含有（ｉ）具有ｐＨ－依赖型溶解度的药物，所述药物是式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ或其药学可接受的盐，其中Ｒ↑［１］是（ａ）Ｈ，（ｂ）ＣＨ↓［３］，或（ｃ） ＣＨ↓［２］ＯＨ；Ｒ↑［２］是（ａ）ＣＨ↓［３］（ｂ）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］Ｒ↑［３］是（ａ）Ｈ（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基（ｃ）羟化Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基（ｄ）卤素 Ｒ↑［４］是（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｃ）羟化Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或（ｄ）卤素；Ｒ↑［５］是（ａ）Ｈ，或（ｂ）卤素；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可 以是相同或不同的，它们选自以下任一种（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；（ｃ）羟化Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基（ｄ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基－取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基Ｘ是（ａ ）ＮＨ，或（ｂ）Ｏ；（ｉｉ）至少一种疏水性骨架模型，它是一种水溶性低于１ｍｇ／ｇ的、可熔融的、不溶胀的两亲脂类；以及（ｉｉｉ）至少一种亲水性骨架模型，它是一种水溶性在０．１ｇ／ｇ以上的可熔融的赋形剂；其中 疏水性骨架模型／亲水性骨架模型的重量比≥１；且粒度小于３００μｍ。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A尤波，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]