本发明专利技术提供式（１）的化合物和它们的药学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如定义。式（１）的化合物表明具有抑制ｃｄｋ２和ＧＳＫ－３的活性。还包括式（１）的化合物的药物组合物和方法，用于治疗和预防包括以下的疾病和病症：异常细胞生长如癌和神经变性疾病和病症以及受多巴胺神经递质影响的疾病和病症。还描述包括式（１）的化合物的药物组合物和方法，用于治疗男性生育力和精子活力；糖耐量减低；代谢综合征或综合征Ｘ；多囊卵巢综合征；脂肪形成和肥胖；肌生成和虚弱，例如与年龄相关的体能下降；急性少肌症，例如与烧伤、卧床休息、肢固定或主要胸、腹和／或整形外科有关的肌萎缩和／或恶病质；脓毒病；脱发、头发稀少和秃头；和免疫缺陷。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及吡唑衍生物，包含这种衍生物的药物组合物和使用这种衍生物治疗异常细胞生长和中枢神经系统的某些疾病和病症的方法。本专利技术的化合物用作细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶cdk5(细胞周期蛋白依赖性蛋白的激酶5)和cdk2(细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶2)的抑制剂。本专利技术的化合物还是酶GSK-3(糖原合成激酶-3)酶的抑制剂。
技术介绍
丝氨酸/苏氨酸激酶cdk5与其辅因子p25(或更长的辅因子，p35)与神经变性疾病有关，因此cdk5/p25(或cdk5/p35)的抑制剂可用于治疗神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、中风或杭廷顿氏舞蹈病。发现cdk5涉及σ蛋白磷酸化作用支持使用cdk5抑制剂治疗这些神经变性疾病(J.Biochem(生物化学杂志)，117，741-749(1995))。cdk5还磷酸化多巴胺和在苏氨酸75处的环AMP-调节的磷酸蛋白(DARPP-32)，因而在多巴胺能神经传递中表现出一定的作用(Nature(自然)，402，669-671(1999))。丝氨酸/苏氨酸激酶cdk2对于正常细胞周期来说是必要的，并在由异常细胞周期、一个许多肿瘤疾病共同特征导致的疾病中起关键作用。因此cdk2抑制用于治疗多种类型的癌症和其它与异常细胞生长有关的疾病或病症(Meijer等人，Properties and Potential-applicationsof Chemical Inhibitors of Cyclin-dependent Kinsases(依赖细胞周期蛋白的激酶化学抑制剂的性能和潜在应用)，Pharmacology &therapeutics(药理学和治疗学)，82(2-3)，279-284(1999)；Sausville等人，Cyclin-dependent kinaseInitial Approachesto Exploit a Novel Therapeutic Target(细胞周期蛋白依赖性激酶开发新治疗目标的起始方法)，Pharmacology & therapeutics(药理学和治疗学)82(2-3)285-292(1999))。GSK-3是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。它是许多磷酸化糖原合酶的蛋白激酶的一种(Embi等人，Eur.J.Biochem.(欧洲生物化学杂志)107519-527(1980)；Hemmings等人，Eur.J.Biochem.(欧洲生物化学杂志)119443-451(1982))。GSK-3以两种异构形式a和β存在于脊椎动物中，据报道分别具有49kD和47kD的单体结构。两种异构形式均可磷酸化肌糖原合酶(Cross等人，BiochemicalJournal(生物化学杂志)30321-26(1994))。在催化域中GSK-3种同系物的氨基酸同一性表现为大于98％(Plyte等人，Biochim.Biophys.Acta 1114147-162)(1992))。由于跨系统发育谱的高度保守性，其提示GSK-3在细胞过程中的基本作用。GSK-3已涉及多种不同的病态和病症。例如Chen等人，Diabetes(糖尿病)431234-1241(1994)已建议GSK-3活性增大在II型糖尿病中是重要的。还认为GSK-3在糖尿病肌肉中表达的增加导致受损的糖原合成活性和II型糖尿病中存在的骨骼肌胰岛素耐受性(Nikoulina等人，Diabetes(糖尿病)49263-271(2000))。而且，在非运动的精子中测得的较高的I型蛋白磷酸酶活性导致较高的GSK-3活性，并在检查中被认为是保持精子活力的原因(Vijayaraghavan等人Biology of Reproduction(繁殖生物学)54709-718(1996))。Vijayaraghavan等人指出这些结果表明精子活力的发展和控制的生物化学基础及对蛋白磷酸酶1/抑制剂2/GSK-3系统的可能的生理作用。GSK-3活性还与以下疾病相关阿尔茨海默氏病和情绪疾病如双极性疾病(WO 97/41854)。在其它病症中，GSK-3还涉及脱发、精神分裂症和神经变性，包括慢性神经变性疾病(如上文的阿尔茨海默氏病)和神经外伤如中风、创伤性脑损伤和脊索外伤。专利技术概述本专利技术提供下式的化合物 其中R1为直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8)炔基、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-C11)双环链烯基或(5-11元)杂双环烷基，且其中R1任选被1-6个独立地选自以下的取代基R5取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、-NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8和R7；R2为H、F、-CH3、-CN或-C(＝O)OR7；R3为-C(＝O)NR9-、-C(＝O)O-、-C(＝O)(CR10R11)n-或-(CR10R11)n-；R4为直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-C11)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C6-C14)芳基或(5-14元)杂芳基；且其中R4任选被1-3个独立地选自以下的取代基R6取代F、Cl、Br、I、硝基、氰基、-CF3、-NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7C(＝O)OR8、-NR7C(＝O)NR8R9、-NR7S(＝O)2R8、NR7S(＝O)2NR8R9、-OR7、-OC(＝O)R7、-OC(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、OC(＝O)NR7R8、-OC(＝O)SR7、-SR7、-S(＝O)R7、-S(＝O)2R7、-S(＝O)2NR7R8或R7；各个R7、R8和R9独立地选自H、直链或支链(C1-C8)烷基、直链或支链(C2-C8)链烯基、直链或支链(C2-C8炔基)、(C3-C8)环烷基、(C4-C8)环链烯基、(3-8元)杂环烷基、(C5-C11)双环烷基、(C7-G11)双环链烯基、(5-11元)杂双环烷基、(C6-C14)芳基和(5-14元)杂芳基，其中R7、R8和R9各自独立地任选被1-6个独立地选自以下的取代基取代F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-CF3、-NR10R11、-NR10C(＝O)R11、-NR10C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)NR11R12、-NR10S(＝O)2R11、-N10S(＝O)2NR11R12、-OR10、-OC(＝O)R10、-OC(＝O)OR10、-OC(＝O)NR10R11、-OC(＝O)SR10、-SR10、-S(＝O)R本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的化合物或其药学上可接受的盐＊＊＊１其中Ｒ↑［１］为直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）链烯基、直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、（ Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）环链烯基、（３－８元）杂环烷基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１１］）双环烷基、（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１１］）双环链烯基或（５－１１元）杂双环烷基，且其中Ｒ↑［１］任选被１－６个独立地选自以下的取代基Ｒ↑［５］取代：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、硝基、氰基、－ＣＦ↓［３］、－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［７］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［７］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［８］、－ＮＲ↑［７］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－ＮＲ↑［７］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［７］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－ＯＲ↑［７］、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［７］、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ↑［７］、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［７］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［７］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ↑［７］、－ＳＲ↑［７］、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ↑［７］、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［７］、－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］和Ｒ↑［７］；Ｒ↑［２］为Ｈ、Ｆ、－ＣＨ↓［３］、－ＣＮ或－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［７］；Ｒ↑ ［３］为－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［９］－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］）↓［ｎ］－或－（ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］）↓［ｎ］－；Ｒ↑［４］为直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ ↓［８］）链烯基、直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基）、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）环链烯基、（３－８元）杂环烷基、（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１１］）双环烷基、（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１１］）双环链烯基、（５－１１元）杂双环烷基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］）芳基或（５－１４元）杂芳基；且其中Ｒ↑［４］任选被１－３个独立地选自以下的取代基Ｒ↑［６］取代：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、硝基、氰基、－ＣＦ↓［３］、－ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［７］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［８］、－ＮＲ↑［７］Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［８］、－ＮＲ↑［７］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－ＮＲ↑［７］Ｓ（＝Ｏ）↓［２...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：CB库奥伯，CJ赫拉尔，MA森纳，TT瓦格尔，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。