8-氮杂前列腺素衍生化合物以及包含该化合物作为活性成分的药物制造技术

式（Ⅰ）所代表的８－氮杂前列腺素、其可药用的盐或其环糊精包合物，其中所有符号具有如说明书中所述的相同含义。因为式（Ⅰ）所代表的化合物强烈地与ＰＧＥ受体ＥＰ２亚型结合，它可用于预防和／或治疗免疫性疾病、过敏性疾病、神经细胞死亡、痛经、早产、流产、秃顶、视网膜神经病如青光眼、勃起机能障碍、关节炎、肺损伤、肺纤维化、肺气肿、支气管炎、肺慢性阻塞性疾病、肝损伤、急性肝炎、肝硬化、休克、肾炎、肾衰竭、循环系统疾病、全身炎症反应综合征、脓毒症、吞噬血细胞作用综合征、巨噬细胞活化综合征、斯蒂尔病、川崎病、灼伤、全身性肉芽肿、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、透析高细胞因子血症、多器官衰竭、骨病等。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及8-氮杂前列腺素。更具体地，本专利技术涉及(1)式(I)所代表的8-氮杂前列腺素衍生化合物 (其中所有符号具有下述相同的含义)，其可药用的盐或其环糊精包合物，(2)一种制备它的方法，和(3)包含它作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
已知前列腺素E2(简称为PGE2)作为花生四烯酸酯级联中的代谢产物。已知PGE2具有细胞保护活性、子宫收缩活性、疼痛诱导作用、消化性蠕动促进作用、觉醒作用、对胃酸分泌的抑制作用、降血压活性和利尿活性等。最近的研究证实不同的PGE亚型受体存在具有彼此不同的物理作用。目前，已知四种受体亚型，并且它们被称为EP1、EP2、EP3和EP4(Negishi M.，et al.，J.Lipid Mediators Cell Signaling，12，379-391(1995))。认为EP2亚型受体涉及抑制产生TNF-α和加速产生IL-10。因此，预期结合EP2亚型受体的化合物可用于预防和/或治疗免疫性疾病(例如自身免疫性疾病如肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化、干燥角膜结膜炎综合征、类风湿性关节炎和全身性红斑狼疮等、和器官移植后的排异反应)，过敏性疾病(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所代表的８－氮杂前列腺素衍生化合物，其可药用的盐或其环糊精包合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｔ为（１）氧原子或（２）硫原子；Ｘ为（１）－ＣＨ↓［２］－，（２）－Ｏ－或（３）－Ｓ－；Ａ为Ａ↑［１］或Ａ↑［２］ ；Ａ↑［１］为（１）任选被１－２个Ｃ１－４烷基所取代的Ｃ２－８直链亚烷基，（２）任选被１－２个Ｃ１－４烷基所取代的Ｃ２－８直链亚烯基或（３）任选被１－２个Ｃ１－４烷基所取代的Ｃ２－８直链亚炔基；Ａ↑［２］为－Ｇ↑［１］－Ｇ↑ ［２］－Ｇ↑［３］－；Ｇ↑［１］为（１）任选被１－２个Ｃ１－４烷基所...

【技术特征摘要】
JP 2002-3-5 58487/2002;JP 2002-7-25 216567/2002;JP1.式(I)所代表的8-氮杂前列腺素衍生化合物，其可药用的盐或其环糊精包合物 其中T为(1)氧原子或(2)硫原子；X为(1)-CH2-，(2)-O-或(3)-S-；A为A1或A2；A1为(1)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C2-8直链亚烷基，(2)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C2-8直链亚烯基或(3)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C2-8直链亚炔基；A2为-G1-G2-G3-；G1为(1)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C1-4直链亚烷基，(2)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C2-4直链亚烯基或(3)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C2-4直链亚炔基；G2为(1)-Y-，(2)-环1-，(3)-Y-环1-，(4)-环1-Y-或(5)-Y-C1-4亚烷基-环1-；Y为(1)-S-，(2)-SO-，(3)-SO2-，(4)-O-或(5)-NR1-；R1为(1)氢原子，(2)C1-10烷基或(3)C2-10酰基；G3为(1)化学键，(2)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C1-4直链亚烷基，(3)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C2-4直链亚烯基或(4)任选被1-2个C1-4烷基所取代的C2-4直链亚炔基；D为D1或D2；D1为(1)-COOH，(2)-COOR2，(3)四唑-5-基或(4)-CONR3SO2R4；R2为(1)C1-10烷基，(2)苯基，(3)被苯基取代的C1-10烷基或(4)联苯基；R3为(1)氢原子或(2)C1-10烷基；R4为(1)C1-10烷基或(2)苯基；D2为(1)-CH2OH，(2)-CH2OR5，(3)羟基，(4)-OR5，(5)甲酰基，(6)-CONR6R7，(7)-CONR6SO2R8，(8)-CO-(NH-氨基酸残基-CO)m-OH，(9)-O-(CO-氨基酸残基-NH)m-H，(10)-COOR9，(11)-OCO-R10，(12)-COO-Z1-Z2-Z3，或 或 R5为C1-10烷基；R6和R7每个独立地为(1)氢原子或(2)C1-10烷基；R8为被苯基取代的C1-10烷基；R9为(1)任选被1-3个取代基所取代的联苯基取代的C1-10烷基，所述取代基选自C1-10烷基、C1-10烷氧基和卤素或(2)被1-3个选自C1-10烷基、C1-10烷氧基和卤原子的取代基取代的联苯基；R10为(1)苯基或(2)C1-10烷基；m为1或2；Z1为(1)C1-15亚烷基，(2)C2-15亚烯基或(3)C2-15亚炔基；Z2为(1)-CO-，(2)-OCO-，(3)-COO-，(4)-CONRZ1-，(5)-NRZ2CO-，(6)-O-，(7)-S-，(8)-SO2-，(9)-SO2-NRZ2-，(10)-NRZ2SO2-，(11)-NRZ3-，(12)-NRZ4CONRZ5-，(13)-NRZ6COO-，(14)-OCONRZ7-或(15)-OCOO-；Z3为(1)氢原子，(2)C1-15烷基，(3)C2-15链烯基，(4)C2-15炔基，(5)环Z或(6)被C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基-NRZ8-或环Z取代的C1-10烷基；环Z为(1)可为部分或全部饱和的C3-15单-、二-或三-碳环芳基，或(2)可为部分或全部饱和并含有1-4个选自氧、氮和硫原子的杂原子的3-至15-员单-、二-或三-杂环芳基；RZ1、RZ2、RZ3、RZ4、RZ5、RZ6、RZ7和RZ8每个独立地为氢原子或C1-15烷基；RZ1和Z3可以与同它们相连的氮原子一起形成5-至7-员饱和的单-杂环，并且该杂环可含有另外一个选自氧、氮和硫原子的杂原子；环Z以及由RZ1、Z3和与它们相连的氮原子形成的饱和的单-杂环可被1-3个选自下列(1)-(4)的基团所取代(1)C1-15烷基，(2)C2-15链烯基，(3)C2-15炔基，(4)被C1-10烷氧基、C1-10烷硫基或C1-10烷基-NRZ9-取代的C1-10烷基；RZ9为氢原子或C1-10烷基；E为E1或E2；E1为 R11为(1)C1-10烷基，(2)C1-10烷硫基，(3)被C3-8环烷基取代的C1-10烷基，(4)被环2取代的C1-10烷基或(5)被-W1-W2-环2取代的C1-10烷基；W1为(1)-O-，(2)-S-，(3)-SO-，(4)-SO2-，(5)-NR11-1-，(6)羰基，(7)-NR11-1SO2-，(8)羰基氨基或(9)氨基羰基；R11-1为(1)氢原子，(2)C1-10烷基或(3)C2-10酰基；W2为(1)化学键或(2)任选被C1-4烷基、卤素或羟基取代的C1-8烷基；E2为(1)U1-U2-U3或(2)环4；U1为(1)C1-4亚烷基，(2)C2-4亚烯基，(3)C2-4亚炔基，(4)-环3-，(5)C1-4亚烷基-环3-，(6)C2-4亚烯基-环3-或(7)C2-4亚炔基-环3-；U2为(1)化学键，(2)-CH2-，(3)-CHOH-，(4)-O-，(5)-S-，(6)-SO-，(7)-SO2-，(8)-NR12-，(9)羰基，(10)-NR12SO2-，(11)羰基氨基或(12)氨基羰基；R12为(1)氢原子，(2)C1-10烷基或(3)C2-10酰基；U3为(1)任选被1-3个取代基所取代的C1-8烷基，所述取代基选自C1-10烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基和NR13R14，(2)任选被1-3个取代基所取代的C2-8链烯基，所述取代基选自C1-10烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基和-NR13R14，(3)任选被1-3个取代基所取代的C2-8炔基，所述取代基选自C1-10烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷硫基和-NR13R14，(4)被环4取代的C1-8烷基或(5)环4；R13和R14每个独立地为(1)氢原子或(2)C1-10烷基；环1、环2、环3或环4可被1-5个R所取代；R是(1)C1-10烷基，(2)C2-10链烯基，(3)C2-10炔基，(4)C1-10烷氧基，(5)C1-10烷硫基，(6)卤素，(7)羟基，(8)硝基，(9)-NR15R16，(10)被C1-10烷氧基取代的C1-10烷基，(11)被1-3个卤原子取代的C1-10烷基，(12)被1-3个卤原子取代的C1-10烷氧基取代的C1-10烷基，(13)被-NR15R16取代的C1-10烷基，(14)环5，(15)-O-环5，(16)被环5取代的C1-10烷基，(17)被环5取代的C2-10链烯基，(18)被环5取代的C2-10炔基，(19)被环5取代的C1-10烷氧基，(20)被-O-环5取代的C1-10烷基，(21)COOR17，(22)被1-4个卤原子取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：谷耕辅，小林馨，丸山透，神户透，小川干男，代谷务，
申请(专利权)人：小野药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]