包括CDK抑制剂和多柔比星的联合制造技术

本发明专利技术的第一方面涉及包括ＣＤＫ抑制剂和多柔比星的联合。本发明专利技术的第二方面涉及包括ＣＤＫ抑制剂和多柔比星的药物制品，作为在治疗中同时、依次或分别使用的联合制剂。本发明专利技术的第三方面涉及治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括同时、依次或分别地为患者给药ＣＤＫ抑制剂和多柔比星。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及适用于癌症和其它增殖性疾病治疗的药物联合。
技术介绍
哺乳动物细胞周期的启动、发展和结束受对细胞生长至关重要的各种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物调控。这些复合物包括至少一种催化(CDK自身)亚基和一种调节(细胞周期蛋白)亚基。用于细胞周期调控的一些比较重要的复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-还称为cdc2，和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3(CDK1)、细胞周期蛋白C(CDK8)、细胞周期蛋白D1-D3(CDK2、CDK4、CDK5、CDK6)、细胞周期蛋白E(CDK2)、细胞周期蛋白K和T(CDK9)和细胞周期蛋白H(CDK7)。这些复合物中的每一种都在细胞周期的特定期中涉及到。通过与其它蛋白的短暂联合以及它们细胞内定位的变化，CDK的活性在翻译后被调节。肿瘤发展与CDK及其调节蛋白的基因变化和反调节密切相关，表明CDK抑制剂可为有用的抗癌治疗药。事实上，早期结果表明，转化细胞和正常细胞在对例如细胞周期蛋白A/CDK2的需求上不同，因而可开发没有使用常规胞毒和细胞抑制剂时观察到的常见宿主毒性的新型抗肿瘤药。CDK的功能是磷酸化并因此激活或失活特定的蛋白，包括例如成视网膜细胞瘤蛋白、核纤层蛋白、组蛋白H1和有丝分裂纺锤体的成分。由CDK介导的催化步骤涉及从ATP到大分子酶底物的磷酸基转移反应。已发现几类化合物(N.Gray，L.Détivaud，C.Doerig，L.Meijer，Curr.Med.Chem.1999，6，859)由于CDK特异性ATP拮抗作用而具有抗增殖活性。Roscovitine为化合物6-苄氨基-2-[(R)-1-乙基-2-羟乙基氨基]-9-异丙基嘌呤。已证实Roscovitine为有效的细胞周期蛋白依赖性激酶尤其是CDK2的抑制剂。目前这种化合物正发展作为抗癌药。CDK抑制剂被认为阻断了来自细胞周期G1/S和G2/M期的细胞途径。还表明Roscovitine为成视网膜细胞瘤磷酸化的抑制剂，并因此被暗示对Rb阳性肿瘤更有效。在本领域中已很好地证实，为了使治疗方案最佳经常联合提供活性药剂。因此本专利技术设法提供一种已知药剂的新型联合，该联合特别适用于增殖性疾病尤其是癌症的治疗。更具体地说，本专利技术集中于令人惊奇和预料不到的与联合使用某些药剂相关的效果。专利技术简述第一方面，本专利技术提供一种包括CDK抑制剂和多柔比星(Doxorubicin)的联合。第二方面提供一种包括根据本专利技术的联合并与药物可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药物组合物。第三方面涉及根据本专利技术的联合在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的应用。第四方面涉及包括CDK抑制剂和多柔比星的药物制品，作为在治疗中同时、依次或分别使用的联合制剂。第五方面涉及治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括同时、依次或分别地为患者给药CDK抑制剂和多柔比星。第六方面涉及CDK抑制剂在制备用于增殖性疾病治疗的药物中的应用，其中所述治疗包括同时、依次或分别地为患者给药CDK抑制剂和多柔比星。第七方面涉及CDK抑制剂和多柔比星在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的应用。第八方面涉及CDK抑制剂在制备用于增殖性疾病治疗的药物中的应用，其中所述药物用于在与多柔比星联合治疗中使用。第九方面涉及多柔比星在制备用于增殖性疾病治疗的药物中的应用，其中所述药物用于在与CDK抑制剂联合治疗中使用。专利技术详述下文中阐述的优选实施方式适用于本专利技术的所有上述方面。如上所述，本专利技术涉及包括CDK抑制剂和多柔比星的联合。优选地，联合为协同联合。多柔比星为化合物(8S-顺)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧]7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-萘二酮，是一种蒽环类抗生素。在1939年首先从微生物中分离出蒽环类抗生素，并在20世纪50年代研究了它们的抗生素性能。这些抗生素能相当容易地杀死细菌，但毒性太大以至于不能用于治疗人类感染。直到20世纪60年代才试验蒽环类抗生素的抗肿瘤性能，并发现具有抵抗癌细胞的活性。蒽环类药物全部结合到DNA上，它们的细胞毒性很大程度上由这种结合引起。更具体地说，它们结合到双链DNA上。在用蒽环类药物处理的人类染色体制备物中，观察到结合药物为清晰的橙红色荧光带。这种与DNA的相互作用通过嵌入进行，并已通过数种方法证实。如果修饰蒽环类药物的结构以改变与DNA的结合，则抗肿瘤活性通常会降低或丧失。因此，DNA结合看来对这些药物的抗癌活性至关重要。但是，导致细胞毒性的途径还未被清楚地阐明。并不认为DNA和RNA合成的抑制对细胞毒性至关重要，因为其只在高的药物浓度下发生。蒽环类药物具有许多重要作用，其中的任何一种或全部都对这些药物的胞毒作用有影响。首先，它们可嵌入DNA，从而影响DNA的许多功能，包括DNA和RNA合成。还会发生DNA链的断裂。这被认为通过酶DNA拓扑异构酶II或通过自由基形成来介导。酶拓扑异构酶II的抑制，例如，可引起导致DNA中双链断裂的一系列反应。暂时的双链断裂由拓扑异构酶II在其正常催化周期过程中通过形成可分裂复合体来诱导。导致永久双链断裂的这种复合体的破裂很少在没有药物时发生。拓扑异构酶II的抑制剂能促使这种可分裂复合体持续，从而增加了可分裂复合体被转化到不可逆双链断裂的可能性。蒽环类药物还能导致活性氧物类的形成，并接着主要导致单链断裂。蒽环类药物发色团含有羟基醌，其具有明确的铁螯合结构。药物-Fe-DNA复合体催化电子从谷胱甘肽到氧的转移，从而导致活性氧物类的形成。本专利技术的另一方面涉及包括CDK抑制剂和蒽环类药物的联合。又一方面涉及包括CDK抑制剂和蒽环类药物的药物制品。如上所述，本专利技术的一个方面涉及包括CDK抑制剂和多柔比星的药物制品，作为在治疗中同时、依次或分别使用的联合制剂。可同时、联合、依次或分别(作为给药方案的一部分)给药CDK抑制剂和多柔比星。本文中使用的“同时”是指同时地给药两种药剂，而术语“联合”是指在时限内如果不能同时则“依次”地给药以使它们能在同一时限内起治疗作用。因此，“依次”给药可允许在一种药剂后5分钟、10分钟或大约几小时后给药另一种药剂，只要第一种给药药剂的循环半衰期能使二者同时以治疗有效量存在即可。两成分给药间的延时依成分的确切性质、它们之间的相互作用和它们各自的半衰期而改变。与“联合”或“依次”相比，本文使用的“分别”是指给药一种药剂和另一种药剂之间的间隔是明显的，即当给药第二种药剂时，在血流中可不再存在治疗有效量的第一种给药药剂。优选地，同时或依次给药CDK抑制剂和多柔比星。本专利技术的一个方面涉及CDK抑制剂在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的应用，其中所述治疗包括为患者同时、依次或分别地给药多柔比星和CDK抑制剂。在一种特别优选的实施方式中，在为患者依次或分别地给药多柔比星前为所述患者给药CDK抑制剂。在替代优选实施方式中，在为患者依次或分开地给药CDK抑制剂前为所述患者给药多柔比星。在本专利技术的一种优选实施方式中，对于单独成分，分别给药治疗有效量的CDK抑制剂和多柔比星。在本专利技术的另一种优选实施方式中，对于单独成分，分别给药亚治疗量的CDK抑制剂和多柔比星。本专利技术的另一方面涉及CDK抑制剂和多柔比星在制备用于治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种联合，包括ＣＤＫ抑制剂和多柔比星。

【技术特征摘要】
GB 2002-3-27 0207228.8;GB 2002-9-26 0222408.7;GB 21.一种联合，包括CDK抑制剂和多柔比星。2.根据权利要求1所述的联合，其中CDK抑制剂为CDK2或CDK4的抑制剂。3.根据权利要求1或2所述的联合，其中CDK抑制剂选自roscovitine、purvalanol A、purvalanol B和奥罗莫星。4.根据任一前述权利要求所述的联合，其中CDK抑制剂为roscovitine。5.一种药物组合物，包括根据任一前述权利要求所述的联合和药物可接受载体、稀释剂或赋形剂。6.根据权利要求1至4中任意一项所述的联合在制备用于增殖性疾病治疗的药物中的应用。7.根据权利要求6所述的应用，其中增殖性疾病为Rb缺失的增殖性疾病。8.根据权利要求6所述的应用，其中增殖性疾病为CDK依赖性或CDK敏感性疾病。9.一种药物制品，包括CDK抑制剂和多柔比星，作为在治疗中同时、依次或分别使用的联合制剂。10.根据权利要求9所述的药物制品，其中CDK抑制剂为CDK2或CDK4的抑制剂。11.根据权利要求9或10所述的药物制品，其中CDK抑制剂选自roscovitine、purvalanol A、purvalanol B和奥罗莫星。12.根据权利要求9至11中任意一项所述的药物制品，其中CDK抑制剂为roscovitine。13.根据权利要求9至12中任意一项所述的药物制品，以包括药物可接受载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物的形式存在。14.根据权利要求9至13中任意一项所述的药物制品，用于治疗增殖性疾病。15.根据权利要求14所述的药物制品，其中增殖性疾...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗杰N斯莱，安东伯恩斯，海伦M科利，斯科特莱昂斯，
申请(专利权)人：西克拉塞尔有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]