药物组合物制造技术

一种含有Ｎ－（３－氯－４－吗啉－４－基）苯基－Ｎ′－羟基亚氨甲脒，以及硫代丁基醚β－环糊精或其盐两者中任一项的药物组合物。硫代丁基醚β－环糊精可增加Ｎ－（３－氯－４－吗啉－４－基）苯基－Ｎ′－羟基亚氨甲脒的溶解度。因此，该药物组合物可在长期稳定性以及热和光照稳定性上得到改善。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含有以高浓度溶解的N-(3-氯-4吗啉-4基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒的药物组合物，该组合物具有改进了的药物稳定性以及恒定的品质。
技术介绍
N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒是公开于WO01/32164的一种化合物，并被认为能够选择性地抑制20-HETE-生产酶以控制肾脏疾病、心血管疾病、脑血管疾病(特别是脑梗塞)。公知的改善微溶于水的药物的水溶性以获得可注射的溶液等的方法有使其成盐、胶束、助溶剂以及脂质乳液制剂，以及β-环糊精包合法。对于通过β-环糊精包合的微水溶性药物的增溶情况，WO85/02767公开了通过羟丙基β-环糊精包合的微水溶性药物的增溶情况，USP 5134127公开了通过硫代丁基醚β-环糊精包合的微水溶性药物的增溶情况。然而，由于各种药物之间特性的差异，获得适宜的增溶方法是非常困难的。进而，即使可以增溶，在长时间的溶解度和安全性上也会产生各种问题。尽管N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒优选通过静脉途径给药，然而它在水中的溶解度非常低，而由于其在酸性溶液中不稳定的特性，它也不适于制成酸式盐的形式增溶，而且在溶液状态将其暴露在光线下也是不稳定的。因此，需要某些特殊的方法以制备诸如注射溶液之类的药物组合物。此外，对于脑梗塞的预防性疗法，由于需要考虑到延长的静脉输注，因此有必要在药物制剂的生产操作中考虑到生物体的安全性。专利技术公开本专利技术的目的是提供一种含有以高浓度溶解的N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒的药物组合物。该药物组合物不仅具有优良的经时、热及光照稳定性，而且对于生物体是安全的。由于为了实现上述目的的重复试验的结果，本专利技术专利技术人发现，通过向N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒加入硫代丁基醚β-环糊精或其盐，可以得到含有以高浓度溶解的该药物的制剂，并且在热及光暴露下具有改进的稳定性同时不会在给药时对生物体造成伤害。本专利技术以此发现为基础而完成。本专利技术涉及一种含有药学有效量的N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒和硫代丁基醚β-环糊精或其盐的药物组合物。在本专利技术的药物组合物之中，其进一步的经时稳定性可以通过将其制成冻干制剂来保证。专利技术的最佳实施方式本专利技术在下文中进行更为详细的描述。本专利技术涉及一种含有药学有效量的N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒，以及硫代丁基醚β-环糊精或其盐的药物组合物。在本专利技术之中，N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒可以通过，例如，WO01/32164(化合物302)中所记载的方法合成，剂量则根据疾病和给药形式的不同而不同，其通常剂量为0.1-3000mg每天，优选1-300mg每天。硫代丁基醚β-环糊精或其盐可作为商业产品得到(例如，CyDex.Inc.制造的Captisol)，或者根据USP 5134127所述的方法，可以通过将硫代丁基基团引入到β-环糊精的OH基团上合成。单个β-环糊精分子的OH上取代的硫代丁基基团的数量称为“取代度”。所有β-环糊精分子取代度的平均值称为“平均取代度”。平均取代度优选为约5-8，更优选的约为6-7，最优选约为7。硫代丁基醚β-环糊精的优选的盐是药学可接受的盐，诸如碱金属盐。特别优选的是钠盐。每摩尔N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒中通常含有1.18-35.45摩尔，优选5.91-17.7摩尔的硫代丁基醚β-环糊精或其盐。例如，以一份N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒重量计，通常含有10-300重量份，优选50-150重量份的Captisol。此外，如有需要，还可含有药物可接受的载体或其它添加剂诸如等渗剂(例如，甘油或葡萄糖)以及pH调节剂。本专利技术药物组合物可以配制成各种药物形式诸如注射溶液、冻干可注射制剂、片剂、颗粒、粉末、胶囊、内用溶液或干糖浆。特别地，优选可注射溶液和冻干可注射溶液。这些可注射溶液以及冻干可注射制剂可以单次给药或者通过静脉输注给药。本专利技术药物组合物可以通过常规制备方法配制。例如，制备可注射溶液的通常方法，包括将N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒、硫代丁基醚β-环糊精或其盐、注射用水搅拌混合并溶解该混合物。特别地，有一种方法包括将注射用水加入到N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒、硫代丁基醚β-环糊精或其盐的粉末之中，并溶解该混合物；还有一种方法包括先将硫代丁基醚β-环糊精或其盐溶解于注射用水中，再向所得溶液中加入N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒，并溶解该混合物。搅拌通常是通过搅拌器来实施，然而，为了诸如缩短溶解时间等目的，也可以使用具有剪切力或研磨力的乳化器或匀化器。常规的高压蒸汽灭菌法和过滤除菌法是可注射溶液制备中的灭菌方法，然而，在本专利技术的药物组合物的情况下，高压蒸汽灭菌法有降低药物含量的可能，因此优选的是过滤除菌法。通常，过滤除菌可以通过使用孔径约为0.2μm的滤器实施。除了诸如吸附等问题之外，滤器的材料没有特别的限制。为了制备冷冻干燥可注射制剂，可以使用普通的冷冻干燥器。进而，为了防止药物分解，不管组合物的溶液状况或冷冻状况如何，可以优选将小瓶或安瓿的顶端空间用氮气替代。正如随后的试验实施例中所显示的，本专利技术的药物组合物可含有以非常高的浓度溶解的N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒。也就是说，在硫代丁基醚β-环糊精钠盐的10w/v％的水溶液的情况下，N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒在硫代丁基醚β-环糊精或其盐水溶液中的溶解度为25℃下3.57mg/mL；而在20w/v％水溶液的情况下，该药物的溶解度为25℃下7.67mg/mL。相反，上述药物在用于将其制备成胶束、共溶剂及脂质乳胶制剂的5％Tween 80、10％聚乙二醇、大豆油和橄榄油的之中的溶解度不高于25℃下0.5mg/mL。由此，本专利技术药物组合物与常规制剂相比，可含有以显著更高的浓度溶解的上述药物。进而，在硫代丁基醚β-环糊精溶液中，N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒在热和光照下也是非常稳定的，因此，其便于实际的应用。本专利技术将通过以下实施例和试验实施例进行更为详细的阐述，这些实施例并非用于限制本专利技术的范围。根据这些详细的描述，各种改变和修饰对于本领域技术人员来说都是显而易见的，而所述改变和修饰仍然属于本专利技术范围之内。实施例实施例1称取N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒(1g)和硫代丁基醚β-环糊精钠盐(Captisol；平均取代度约为7)(110g)，加入注射用蒸馏水(1L)；通过搅拌器分散后，使用匀化器溶解混合物。然后，使用滤器(孔径0.22μm)过滤对溶液除菌。将溶液(10mL)填充入20mL的琥珀色小瓶中。每一小瓶顶端空间用氮气替代；封堵小瓶得到含1mg/mL药物的可注射溶液。实施例2称取N-(3-氯-4-吗啉-4-基)苯基-N′-羟基亚氨甲脒(1g)和硫代丁基醚β-环糊精钠盐(Captisol；平均取代度约为7)(110g)，加入注射用蒸馏水(1L)；通过搅拌器分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，含有Ｎ－（３－氯－４－吗啉－４－基）苯基－Ｎ′－羟基亚氨甲脒和硫代丁基醚β－环糊精或其盐。

【技术特征摘要】
JP 2002-5-28 154624/20021.一种药物组合物，含有N-(3-氯-4-吗啉-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊藤修正，三轮明生，中野真理，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]