用于控制释放帕潘立酮的方法和剂型技术

本发明专利技术提供了用于提供帕潘立酮基本上递增速率释放的剂型和方法。当一天一次给药时，该缓释剂型提供治疗有效的平均稳态血浆帕潘立酮浓度。该一天一次给药方案导致在每２４小时期间只出现一个峰血浆帕潘立酮浓度。另外，峰血浆帕潘立酮浓度出现在给药后一段时间，并显示其幅度小于帕潘立酮即释剂型给药后出现的峰血浆帕潘立酮浓度幅度。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及控制释放的药物、方法、剂型和装置。本专利技术特别涉及用于控制释放帕潘立酮并降低该活性药物降解的方法、剂型和装置。
技术介绍
有许多口服控释药物剂型的描述是关于该技术的。虽然用于释放一些半衰期短的药物的多种缓释剂型可能是已知的，但并不是每一种药物都适合那些剂型释放，这是因为溶解度、代谢过程、吸收和其它物理、化学及生理参数对于药物和释放模式都是独特的。不可能成为控释剂型候选的这种药物的实例是半衰期长的那些药物，例如帕潘立酮。还发现帕潘立酮降解杂质的量很显著。主要的降解产物包括C-9酮、N-氧化物及其降解物的各种二聚物(dimmers)。US专利第4,804,663号更加全面地描述了帕潘立酮。帕潘立酮化合物与利培酮和美国专利第4,352,811号和第4,458,076号描述的先有技术化合物不同，其在哌啶部分的1位上发生了取代。帕潘立酮在水中几乎不溶，在二氯甲烷中易溶，在甲醇和0.1N盐酸中可溶。此外，因为帕潘立酮有约一天的长半衰期，所以其不是用于缓释的典型候选药物。但是例如焦虑、嗜睡、头晕、便秘、锥体束外症状的副作用可能与高血浆浓度水平有关，所述水平限制了使用单日即释剂量的能力。对用于药物的传统稳定性提高进行了研究，包括使用抗氧化剂(提高BHT水平)和加入螯合剂。这些减少降解的传统方法证明存在不足。估计所述副作用很可能是速率提高和/或实际药物血浆浓度超出阈最大耐受浓度(MTC)的结果。但是为获得疗效，需要将浓度维持在最低药效浓度(MPC)之上。释放帕潘立酮的另一方面可能需要用低载药量剂型给药。可能需要剂型所含药物占整个剂型的重量在5％至20％范围。低载药量要求在配制组合物和制备适用于口服给药的以所需释放速率在延长的时间内释放的剂型中出现问题。在ALZA公司公开的专利申请WO 00/35419中，先有技术渗透剂型涉及从液体明胶胶囊释放利培酮，但未涉及释放帕潘立酮或优选的释放速率或固体胶囊剂型的确定。在Janssen公开的专利申请WO 96/31201中的其它技术公开了通过经皮方法用贴剂释放利培酮，但在任何释放速率或预期血浆浓度曲线上未提出权利要求。此外，该技术未确定通过这种技术释放的帕潘立酮比通过口服控释释放的帕潘立酮少得多。也有技术公开了通过注射植入剂长期、多日释放利培酮和/或帕潘立酮的释放。该技术包括Alkermes公开的专利申请WO 01/34120和Alkermes的美国专利5,654,008；5650,173；5,770,231；6,077,843；6,368,632；6,110,923；5,965,168和5,692,477。要求提供基本为0级释放的注射剂型权利的美国专利包括Yoishitomi Pharmaeutical Industries的美国专利第5,871,778号和第5,656,299号。该技术未公开优选的释放速率，未描述或涉及递增速率释放，更未提及通过口服释放系统的这种释放。口服释放的先有技术没有针对帕潘立酮的缓释、控释释放。口服控释剂型包括美国专利第5,536,507号的剂型，该专利描述了三种组分的药物制剂，其中该制剂使用对pH敏感的聚合物和任选在小肠下端的高pH区域和大肠能膨胀的渗透剂以在那些环境中释放药物。所述剂型的其它组分包括延迟释放的包衣和肠溶衣以提供在胃释放(如果有)很少、在小肠中释放相对少量和在大肠中释放(据报道)约85％或更多药物的剂型。这种剂型给药后提供变化范围很宽的药物的时间-释放，开始直至该剂型通过胃前1-3小时可不释放，然后该剂型用另3小时或更长时间经过大肠。本文描述的示例性缓释帕潘立酮剂型、制备和使用这种剂型的方法涉及口服给药的渗透剂型。但除本文描述的渗透系统之外，在本领域中，已知还有许多其它方法实现口服剂型中药物的缓释。这些不同的方法包括例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，1990版，第1682-1685页中描述的例如贮库装置和骨架装置的扩散系统、例如微囊溶出系统(包括例如“定时释放微丸”)和骨架溶出系统的溶出系统、扩散/溶出复合系统和离子交换树脂系统。根据这些其它方法操作的帕潘立酮剂型包括在本文公开的范围内，在本文叙述和权利要求中描述的药物释放特征和/或血浆帕潘立酮浓度特征描述了这些剂型(字义上或者等价物)。渗透剂型一般利用渗透压产生驱动力，将至少部分流体渗入形成的室中，如果存在半透膜，通过半透膜使流体自由扩散但不让药物或渗透剂通过。渗透系统的一个明显优势是操作与pH无关，因此在整个延长的时间内，即使剂型转运到胃肠道和具有明显不同pH值的不同微环境中，将以渗透确定的速率继续释放。对这种剂型的综述见于Santus和Baker的“渗透性药物释放专利文献综述”，Journal ofControlled Release35(1995)1-21，该文献通过引用而整体结合到本文中。特别是专利申请受让人ALZA公司拥有的以下美国专利涉及渗透剂型3,845,770；3,916,899；3,995,631；4,008,719；4,111,202；4,160,020；4,327,725；4,519,801；4,578,075；4,681,583；5,019,397和5,156,850，这些专利各自通过引用而整体结合到本文中。通过膨胀层的作用以浆液、悬浮液或溶液的形式从小出口释放药物成分的装置在以下美国专利中有描述5,633,011；5,190,765；5,252,338；5,620,705；4,931,285；5,006,346；5,024,842和5,160,743，这些专利通过引用而结合到本文中。典型的装置包括膨胀推压层和半透膜环绕的药物层。在一些情形中，给药物层提供底衣以延缓药物成分释放到应用环境中或与半透膜结合形成韧化层。通过膨胀层的作用将干燥状态的药物成分从大出口孔释放的装置在美国专利第4,892,778号、第4,915,949号和第4,940,465号中有描述。这些参考文献描述了将有效药物释放到包括含膨胀材料层的半透壁的应用环境中的分配器(dispenser)，膨胀材料可将干燥药物层推出壁形成的室。所述装置的出口孔直径基本上与壁形成的室的内径相同。虽然在干燥状态下将药物成分释放到应用环境中的剂型在延长的时间内可为不同载药量的药物提供合适的释放，但是药物层暴露在应用环境中可能产生药物的搅伴依赖性释放，以致于在一些环境中难以控制。因此，最好与本专利技术一样以浆液或悬浮液释放药物，其可通过控制推压层的膨胀速率和剂型中出口孔大小来计量。美国专利5,169,638描述了填充胶囊的飘浮控释药物粉末制剂，所述制剂使用由藻酸和羟丙基甲基纤维素形成的pH依赖性聚合物，按控释速率释放药物。很明显该胶囊剂特征与片剂特征类似。没有描述提及可提供含帕潘立酮和本专利技术相关化合物的剂型的均一释放特征的制剂。美国专利第4,892,778号和第4,940,465号描述了将有效药物释放到包括含膨胀材料层的半透壁的应用环境中的分配器，所述膨胀材料将药物层推出壁形成的室。所述装置的出口孔直径基本上与壁形成的室内径相同。美国专利第4,915,949号描述了将有效药物释放到包括含膨胀材料层的半透壁的应用环境中的分配器，所述膨胀材料将药物层推出壁形成的室本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗帕潘立酮敏感性病症的方法，所述方法包括经口给予含有帕潘立酮的囊形片芯剂型，其中所述剂型在延长的时间内以基本上递增的释放速率释放帕潘立酮。

【技术特征摘要】
US 2002-7-29 60/399,590;US 2002-8-26 60/406,0051.一种治疗帕潘立酮敏感性病症的方法，所述方法包括经口给予含有帕潘立酮的囊形片芯剂型，其中所述剂型在延长的时间内以基本上递增的释放速率释放帕潘立酮。2.一种给予患者活性药物的方法，所述方法包括给予患者剂型，其中所述剂型包含(a)囊形片芯，所述囊形片芯包含多层，其中至少一层中的药物组合物含有活性药物，且其它层中至少有一层包含合适的流体膨胀性聚合物；(b)半透膜，所述半透膜环绕所述囊形片芯以形成室，所述室具有渗透梯度以使流体从接触所述半透膜的外部流体环境进入所述室；和(c)通过所述半透膜形成的孔，其进入所述囊形片芯以使活性药物从所述室内释放至外部流体环境；其中所述剂型在延长的时间内以基本上递增的释放速率释放活性药物。3.一种给予患者活性药物的方法，所述方法包括给予患者剂型，其中所述剂型包含(a)囊形片芯，所述囊形片芯包含多层，其中至少一层包含含有约50％-60％活性药物、约5％-15％结构聚合物载体和约15％-40％增溶表面活性剂的组合物，且其它层中至少有一层包含合适的流体膨胀性聚合物；(b)半透膜，所述半透膜环绕所述囊形片芯以形成室，所述室具有渗透梯度以使流体从接触所述半透膜的外部流体环境进入所述室；和(c)通过所述半透膜形成的孔，其进入所述囊形片芯以使活性药物从所述室内释放至外部流体环境；其中所述剂型在延长的时间内以基本上递增的释放速率释放活性药物。4.权利要求2的方法，其中所述活性药物为帕潘立酮。5.权利要求2的方法，其中所述活性药物为利培酮。6.权利要求2的方法，其中至少第一药物组合物层包含渗透剂，且第二药物组合物层不包含渗透剂。7.权利要求6的方法，其中所述渗透剂为氯化钠盐。8.权利要求7的方法，其中所述渗透剂占所述第一层药物组合物至少为20％。9.权利要求6的方法，其中所述第一药物组合物层最接近出口孔。10.权利要求4的方法，其中所述囊形片芯包含两层，且帕潘立酮包含在第一层，流体膨胀性聚合物包含在第二层，所述孔通过与所述第一层邻近的半透膜形成。11.权利要求4的方法，其中所述囊形片芯包含三层，且一部分帕潘立酮包含在第一药物组合物层，而剩余部分的帕潘立酮包含在第二药物组合物层，其中包含在所述第一层的帕潘立酮部分比包含在所述第二层的帕潘立酮部分少，和其中所述流体膨胀性聚合物包含在第三层，所述孔通过与所述第一层相邻的半透膜形成。12.权利要求11的方法，所述方法的特征在于产生基本上递增的帕潘立酮血浆浓度。13.权利要求12的方法，其中Cmax出现在患者给药后约14小时后。14.权利要求12的方法，其中Cmax出现在患者给药后约16小时至约22小时之间。15.权利要求12的方法，其中Cmax出现在患者给药后约18小时至约21小时之间。16.权利要求10的方法，其中包含在所述第一层的帕潘立酮与包含在所述第二层的帕潘立酮的比例小于1.0。17.权利要求10的方法，其中包含在所述第一层的帕潘立酮与包含在所述第二层的帕潘立酮的比例小于约0.33。18.权利要求10的方法，其中所述第一药物层的帕潘立酮浓度与所述第二药物层的帕潘立酮浓度之比小于0.44。19.权利要求10的方法，其中所述第一药物层的帕潘立酮浓度与所述第二药物层的帕潘立酮浓度之比小于0.33。20.权利要求11的方法，其中所述第一层包含渗透剂，且所述第二层不包含渗透剂。21.权利要求20的方法，其中所述渗透剂占所述第一层至少为20％。22.一种释放活性药物的方法，所述方法包括经口给予患者含有活性药物的囊形片剂型，其中所述剂型在延长的时间内以基本上递增的释放速率从所述剂型释放活性药物。23.权利要求22的方法，其中所述活性药物为帕潘立酮。24.权利要求23的方法，其中所述剂型包含(a)囊形片芯，所述囊形片芯包含多层，其中帕潘立酮包含在至少一层中，且其它层中至少有一层包含合适的流体膨胀性聚合物；(b)半透膜，所述半透膜环绕所述囊形片芯以形成室，所述室具有渗...

【专利技术属性】
技术研发人员：NV亚姆，I雷耶斯，N达瓦，AD艾尔，J李，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]