使用具有preptin功能的化合物的方法技术

本发明专利技术的特征在于用于治疗个体包括人和非人类动物中的各种疾病、紊乱和／或症状的方法，包括损伤和创伤，以及疾病、紊乱和／或症状，例如完全地或部分地涉及或特征在于细胞质量降低、细胞数量减少和／或细胞功能下降。该方法包括给个体施用有效量的一种或多种化合物，包括ｐｒｅｐｔｉｎ，ｐｒｅｐｔｉｎ类似物、ｐｒｅｐｔｉｎ激动剂、其盐以及其衍生物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可用作间充质细胞来源细胞的增殖、增加和分化试剂的化合物，和及涉及含有这种化合物作为活性成分的组合物。更特别地，本专利技术涉及生物活性化合物，包括preptin，preptin类似物和preptin激动剂，以及它们的盐和衍生物，这些化合物的新用途，含有这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物的方法。化合物的新用途涉及它们的刺激细胞增殖和分化的能力，这些细胞包括成纤维细胞和胰腺β-细胞以及它们的细胞前体，并且包括这些化合物在各种疾病、紊乱和症状中的用途，包括用于治疗患有糖尿病的人和用于内部和外部创伤愈合的应用。
技术介绍
胰岛β-细胞在生理学中起重要作用，包括分泌胰岛素，胰岛素是一种肽激素，对中间代谢产生重要作用。糖尿病的特征在于高血糖症和β-细胞功能被改变。1型糖尿病的特征在于由于胰岛β-细胞的自体免疫被破坏，胰腺就早期缺乏内分泌功能，导致低胰岛素症和高血糖症。2型糖尿病是一种由遗传因子与环境影响之间相互作用产生的多基因的、异质性疾病。参见，例如，Kecha-Kamoun等(2001)Diabetes MetabRes Rev，17146-152。虽然2型糖尿病最初表现为高胰岛素症，但是由于缺乏β-细胞功能以及最终β-细胞衰竭，导致胰岛素水平最终下降。从正常的葡萄糖耐受进展到葡萄糖耐受降低，到2型糖尿病，和到晚期2型糖尿病，都与β-细胞功能改变、β-细胞减少和最后胰岛素分泌下降相关。参见，例如Dickson等(2001)J.Biol.Chem.，27621110-21120。胰岛β-细胞是糖尿病研究的核心。β-细胞是分泌胰岛素来满足其他组织的代谢需求的葡萄糖反应细胞。外周胰岛素抵抗以及产生的高血糖症表征了2型糖尿病。β-细胞通常以提高胰岛素分泌能力和β-细胞质量来弥补胰岛素抵抗。但是由于β-细胞不能维持足以克服逐渐升高的对胰岛素的抵抗的胰岛素生成水平，高血糖症进一步恶化(Kaytor等(2001)J Biol Chem.1616)。最后，β-细胞的衰退主要是功能衰竭，但是最后发展为β-细胞减少，如在1型糖尿病中所见的那样。最显著的功能性β-细胞缺陷之一是缺乏急性葡萄糖诱导的胰岛素分泌(GIIS)。β-细胞最初适应逐渐升高的对胰岛素需求，但是当2型糖尿病恶化时，发生代谢失调。一种假设是β-细胞能够去分化，导致特化功能丧失，例如GIIS。β-细胞的去分化作用已经在部分胰腺切除的大鼠模型中被报道，该模型包括胰岛素基因表达降低(Weir等(2001)Diabetes，50副刊1，S154-S159)。完整的信号事件网络按照控制β-细胞质量以适应对胰岛素的需求来起作用。一些证据表明β-细胞生长增强部分地是在于循环生长因子。参见，例如，Flier等(2001)Proc.Natt.Acad.Sci.USA，987475-7480，其中报道将正常胰岛植入胰岛素抵抗小鼠的胰腺或肾囊中会引起β-细胞质量的显著增加。鉴定相关生长因子以及刺激内源生长路径的用途将会被用于增加，例如β-细胞质量。已经报道在多个糖尿病的动物模型中进行增加β-细胞质量的尝试。参见，例如，Efrat，S.(2001)Diabetes，50副刊1S189-S190；和Tourrel等(2002)Diabetes，511443-1452。一般认为，在胎儿期中，胰岛素样生长因子2(IGF-II)在细胞生长和胰腺分化中起重要作用。IGF-II局限在哺乳动物胎儿和成体胰腺中，在胰岛导管上皮、β-细胞前体中被表达(Ilieva等(1999)Pancreas，19297-303)。在成人胰腺中，仅在β-细胞和导管细胞中发现IGF-II的免疫反应性(Portela-Gomes等(2000)Journal of Endocrinology，165245-251)。Preptin是一种34个氨基酸的肽，被报道是与胰岛素原样生长因子II(pro-IGF-II)的Asp69-Leu102相对应，存在于胰岛的β-细胞内，与胰岛素一起发生由葡萄糖介导的共分泌。参见Cooper和Buchanan，“具有Preptin功能性的肽”，WO 00/78805(PCT/NZ00/00102)。已经报道Preptin能增强、但不是起始胰岛素分泌。参见Buchanan等(2001)Biochem.J.360431-439。专利技术概述本专利技术部分地基于发现preptin和其他肽具有能够例如刺激成纤维细胞和胰岛β-细胞增殖的能力。还基于这种化合物能够促进其他细胞分化为成纤维细胞和胰岛β-细胞，例如成纤维细胞和胰岛β-细胞的祖细胞，确定这些化合物是有用的。一个方面，本专利技术特征在于用于在个体中治疗细胞量减少、细胞数量减少和/或细胞功能下降的症状的方法。该方法包括给个体施用有效量的preptin、preptin类似物、或preptin激动剂、其盐以及其衍生物的一种或多种。如在此所用，β-细胞包括胰岛β-细胞。个体可能患有例如与部分β-细胞损失相关的疾病，例如β-细胞缺失少于约80％β-细胞损失。这种疾病的一个例子包括，但是不限于，2型糖尿病。该个体还患有例如与更实质的或完全的β-细胞损失相关的疾病，其特征在于例如小于约80％β-细胞损失。这种疾病的一个例子包括，但是不限于，1型糖尿病和晚期的2型糖尿病。如在此所用，“preptin”是被分离的、纯的或被纯化的，或者实质上纯的，长34个氨基酸的肽，其序列包括下面的公式(I)显示的序列及其类似物1 510 15 20Asp Val Scr Thr R1R2R3Val Leu Pro Asp R4Phe Pro Arg Tyr Pro Val Gly Lys25 30Phe Phe R5R6Asp Thr Trp R7Gln Ser R8R9Arg Len Formula(I)公式(I)其中R1为Ser或Pro，或它们的保守取代变体；R2为Gin，或Pro或者它们的保守取代变体；R3为Ala或Thr，它们的保守取代变体；R4为Asp或Asn，或它们的保守取代变体；R5为Gln或Lys，或它们的保守取代变体；R6为Tyr或Phe，或它们的保守取代变体；R7为Arg或Lys，或它们的保守取代变体；R8为Ala或Thr，或它们的保守取代变体；和R9为Gly或Gln，或它们的保守取代变体。Preptin包括人的preptin，大鼠preptin，以及小鼠preptin，以及它们每一种的等位和种属变体。人、大鼠和小鼠的preptin的示例性序列被显示在下面人preptin(SEQ ID NO1)15 10 15 20Asp Val Scr Thr Pro Pro Thr Val Leu Pro Asp Asn Phe Pro Arg Tyr Pro Val Gly Lys25 30Phe Phe Gln Tyr Asp Thr Trp Lys Gln Ser Thr Glu Arg Leu大鼠preptin(SEQ ID NO2)1 5 10 15 20Asp Val Ser Thr Scr Gln Val Len Pro Asp Asp Phe Pro Arg Tyr Pro Val Gly Lys25 30Phe 本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗特征在于或涉及，或在任何测定中通过改善个体中降低的β－细胞质量和／或减少的β－细胞数量来缓解症状的方法，包括给所述个体施用有效量一种或多种选自ｐｒｅｐｔｉｎ，ｐｒｅｐｔｉｎ类似物，ｐｒｅｐｔｉｎ激动剂，其盐以及其衍生物的化合物。

【技术特征摘要】
US 2002-8-1 60/400,445;NZ 2002-8-1 5205361.用于治疗特征在于或涉及，或在任何测定中通过改善个体中降低的β-细胞质量和/或减少的β-细胞数量来缓解症状的方法，包括给所述个体施用有效量一种或多种选自preptin，preptin类似物，preptin激动剂，其盐以及其衍生物的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述preptin选自包含氨基酸序列Asp Val Ser Thr Pro Pro Thr Val Leu Pro Asp Asn Phe Pro ArgTyr Pro Val Gly Lys Phe Phe Gln Tyr Asp Thr Trp Lys Gln SerThr Gln Arg Leu(SEQ ID NO1)的人preptin，包含氨基酸序列Asp Val Ser Thr Ser Gln Ala Val Leu Pro Asp Asp Phe Pro ArgTyr Pro Val Gly Lys Phe Phe Lys Phe Asp Thr Trp Arg Gln SerAla Gly Arg Leu(SEQ ID NO2)的大鼠preptin和包含氨基酸序列Asp Val Ser Thr Ser Gln Ala Val Leu Pro Asp Asp Phe Pro ArgTyr ProVal Gly Lys Phe Phe Gln Tyr Asp Thr Trp Arg Gln SerAla Gly Arg Leu(SEQ ID NO3)的小鼠preptin。3.根据权利要求1所述的方法，其中preptin激动剂包含SEQ ID NO1，2或3的氨基酸序列的片段或全部。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的片段包含SEQ ID NO1，2或3的残基17-34。5.根据权利要求1所述的方法，其中preptin激动剂包含与SEQ IDNO1，2或3至少约60％相同的氨基酸序列。6.根据权利要求5所述的方法，其中preptin激动剂包含与SEQ IDNO1，2或3至少约80％相同的氨基酸序列。7.根据权利要求5所述的方法，其中preptin激动剂包含与SEQ IDNO1，2或3至少约90％相同的氨基酸序列。8.根据权利要求5所述的方法，其中preptin激动剂包含与SEQ IDNO1，2或3至少约95％相同的氨基酸序列。9.根据权利要求1所述的方法，其中preptin激动剂包含具有多达约14个保守性或其他氨酸取代的SEQ ID NO1，2或3。10.根据权利要求9所述的方法，其中preptin激动剂包含具有多达约10-13个保守性或其他氨酸取代的SEQ ID NO1，2或3。11.根据权利要求9所述的方法，其中preptin激动剂包含具有多达约6-9个保守性或其他氨酸取代的SEQ ID NO1，2或3。12.根据权利要求9所述的方法，其中preptin激动剂包含具有多达约2-5个保守性或其他氨酸取代的SEQ ID NO1，2或3。13.用于增加或维持β-细胞质量和/或β-细胞数量所述的方法，包括给需要此的个体施用有效量一种或多种选自preptin，preptin类似物，preptin激动剂，其盐以及其衍生物的化合物。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述preptin选自包含氨基酸序列Asp Val Ser Thr Pro Pro Thr Val Leu Pro Asp Asn Phe ProArg Tyr Pro Val Gly Lys Phe Phe Gln Tyr Asp Thr Trp Lys GlnSer Thr Gln Arg Leu(SEQ ID NO1)的人preptin，包含氨基酸序列Asp Val Ser Thr Ser Gln Ala Val Leu Pro Asp Asp Phe ProArg Tyr Pro Val Gly Lys Phe Phe Lys Phe Asp Thr Trp Arg GlnSer Ala Gly Arg Leu(SEQ ID NO2)的大鼠preptin和包含氨基酸序列Asp Val Ser Thr Ser Gln Ala Val Leu Pro Asp Asp Phe ProArg Tyr Pro Val Gly Lys Phe Phe Gln Tyr Asp Thr Trp Arg GlnSer Ala Gly Arg Leu(SEQ ID NO3)的小鼠preptin。15.根据权利要求13所述的方法，其中preptin激动剂包含SEQ IDNO1，2或3的氨基酸序列的片段或全部。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述的片段包含SEQ IDNO1，2或3的残基17-34。17.根据权利要求13所述的方法，其中preptin激动剂包含一条肽，该肽选自(1)与SEQ ID NO1，2或3至少约60％相同的氨基酸序列，(2)与SEQ ID NO1，2或3至少约80％相同的氨基酸序列，(3)与SEQ ID NO1，2或3至少约90％相同的氨基酸序列，(4)与SEQ ID NO1，2或3至少约95％相同的氨基酸序列。18.根据权利要求13所述的方法，其中preptin激动剂选自一条肽，该肽包含(1)具有多达约14个保守性或其他氨酸取代的SEQ IDNO1，2或3，(2)具有多达约10-13个保守性或其他氨酸取代的SEQ ID NO1，2或3，(3)具有多达约6-9个保守性或其他氨酸取代的SEQ ID NO1，2或3，(4)具有多达约2-5个保守性或其他氨酸取代的SEQ ID NO1，2或3。19.一种用于刺激β-细胞增殖的生长和/或β-细胞质量增加所述的方法，包括给需要此的个体施用有效量的一种或多种选自preptin，preptin类似物，preptin激动剂，其盐以及其衍生物的化合物。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述preptin选自包含氨基酸序列Asp Val Ser Thr Pro Pro Thr Val Leu Pro Asp Asn Phe ProArg Tyr Pro Val Gly Lys Phe Phe Gln Tyr Asp Thr Trp Lys GlnSer Thr Gln Arg Leu(SEQ ID NO1)的人preptin，包含氨基酸序列Asp Val Ser Thr Ser Gln Ala Val Leu Pro Asp Asp Phe ProArg Tyr Pro Val Gly Lys Phe Phe Lys Phe Asp Thr Trp Arg GlnSer Ala Gly Arg Leu(SEQ ID NO2)的大鼠preptin和包含氨基酸序列Asp Val Ser Thr Ser Gln Ala Val Leu Pro Asp Asp Phe ProArg Tyr Pro Val Gly Lys Phe Phe Gln Tyr Asp Thr Trp Arg GlnSer Ala Gly Arg Leu(SEQ ID NO3)的小鼠preptin。21.根据权利要求19所述的方法，其中preptin激动剂包含SEQ IDNO1，2或3的氨基酸序列的片段或全部。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述的片段包含SEQ IDNO1，2或3的残基17-34。23.根据权利要求19所述的方法，其中preptin激动剂包含一条肽，该肽选自(1)与SEQ ID NO1，2或3至少约60％相同的氨基酸序列，(2)与SEQ ID NO1，2或3至少约80％相同的氨基酸序列，(3)与SEQ ID NO1，2或3至少约90％相同的氨基酸序列，(4)与SEQ ID NO1，2或3至少约95％相同的氨基酸序列。24.根据权利要求19所述的方法，其中preptin激动剂选自一条肽，该肽包含(1)具有多达约14个保守性或其他氨酸取代的SEQ IDNOI，2或3，(2)具有多达约10-13个保守性或其他氨酸取代的SEQ ID NO1，2或3，(3)具有多达约6-9个保守性或其他氨酸取代的SEQ ID NO1，2或3，(4)具有多达约2-5个保守性或其他氨酸取代的SEQ ID NO1，2或3。25.在个体中治疗完全或部分地由β-细胞或β-细胞功能障碍介导的调节性疾病、紊乱或症状所述的方法，包括给个体施用有效量的一种或多种选自preptin，preptin类似物，preptin激动剂，其盐以及其衍生物的化合物。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述preptin选自包含氨基酸序列Asp Val Ser Thr Pro Pro Thr Val Leu Pro Asp Asn Phe ProArg Tyr Pro Val Gly Lys Phe Phe Gln Tyr Asp Thr Trp Lys GlnSer Thr Gln Arg Leu(SEQ ID NO1)的人preptin、包含氨基酸序列Asp Val Ser Thr Ser Gln Ala Val Leu Pro Asp Asp Phe ProArg Tyr Pro Val Gly Lys Phe Phe Lys Phe Asp Thr Trp Arg GlnSer Ala Gly Arg Leu(SEQ ID NO2)的大鼠preptin和包含氨基酸序列Asp Val Ser Thr Ser Gln Ala Val Leu Pro Asp Asp Phe ProArg Tyr Pro Val Gly Lys Phe P...

【专利技术属性】
技术研发人员：GJS库珀，CM比沙南，GC詹姆斯，
申请(专利权)人：普罗特米克斯公司，
类型：发明
国别省市：NZ[新西兰]