比西发定制剂制造技术

用于经口给予含有比西发定及其盐的单位剂型组合物的方法和组合物，该组合物含有控释和速释部分。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
比西发定制剂的制作方法相关临时申请的交叉参考本申请要求2003年7月31日提交的美国临时申请60/399,852的权利。
技术介绍
下式化合物及其盐 属非麻醉性镇痛药(即不具有吗啡样作用)。参见美国专利第4,231,935号和美国专利第4,196,120号。式I化合物包括比西发定。在为镇痛而给予式I化合物时，以这样的方式给药非常重要即能够迅速起效，并有很强的作用，随后通过该化合物存在于患者的血液系统中持续维持该活性。这种方式可以解除患者疼痛。这对于外科大手术及术后恢复期间急性疼痛的患者特别重要。一直期望开发一种镇痛药及其释放的方法，给药时可以迅速缓解中度到重度疼痛并可长时间地维持这种镇痛作用。专利技术概述根据本专利技术，我们开发了用于释放式I化合物或其盐的剂型和方法以缓解疼痛，给药时可以迅速缓解疼痛并长时间地维持这种缓解作用。根据本专利技术，发现当以有效量给予式I化合物以缓解疼痛时，采用约25毫克至约600毫克的剂量，以口服剂型每天给药一次或两次，所述剂型根据其组合物含有占所述组合物重量40％至60％的式I化合物或其盐、药学上可接受的载体和占所述组合物重量约15％至25％的羟丙基甲基纤维素缓释骨架，并且载体和活性成分分散在缓释骨架中。专利技术详述本专利技术涉及减轻患者疼痛的新单位剂型及给予这种剂型的方法，所述剂型含有上述式I化合物或其盐。该方法产生强、迅速的缓解疼痛作用，随后较长时间持续维持这种缓解作用。本专利技术的单位口服剂型为持续释放的组合物，所述组合物含有与亲水性羟丙基甲基纤维素聚合物骨架组合的约25毫克至600毫克的上述式I化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体。根据本专利技术，发现使用基于组合物总重量计15％(重量)至50％(重量)、优选20％(重量)至25％(重量)的羟丙基甲基纤维素聚合物骨架可制备上述式I化合物的控释制剂，该制剂最初在患者血液系统中迅速释放这种活性成分，以提供快速缓解疼痛，然后在长时间内维持稳定、缓慢地释放上述式I化合物。根据本专利技术，根据疼痛的严重程度，每天1次或2次给予口服单位剂型即可获得这些有益结果。式I化合物包括化合物比西发定及其各种光学异构体和几何异构体。所述异构体可以为纯形式或混合物形式。式I化合物包括这些化合物以及这些化合物的所有形式。根据本专利技术，给予有效量的上述式I化合物或其盐来缓解疼痛。一般每天使用约0.5mg/kg至约20mg/kg的口服剂量。然而给予的口服单位剂量中式I化合物或其盐的量将很大程度取决于患者疼痛程度、体重，当然还取决于医生的判断。例如，对由侵入性手术引起的剧烈疼痛，最好每天两次给予这类口服单位剂型。另一方面，对于牙痛、牙科或小手术引起的疼痛来说，每天一次给予这类口服剂型即可足够。根据本专利技术，含有式I化合物和/或其盐的口服单位剂型可以25毫克至600毫克的剂量给药，每天一次或两次。对于体重约60千克至约80千克的患者，可使用含有约100mg至约600mg的单位口服剂型，一般优选剂量约为200mg至400mg。所述口服单位剂型可每天给药一次或两次。对于轻度疼痛和体重低于60千克的患者，根据患者需要，可使用含有约25mg至约200mg的口服单位剂型，每天一或两次。根据本专利技术，发现通过使用亲水性缓释聚合物-羟丙基甲基纤维素可取得有益的结果。正是这种亲水性聚合物使缓解快速起效，随后在患者血液中持续维持活性药物成分存在。用于本专利技术的亲水性缓释羟丙基甲基纤维素聚合物的粘度范围为约100cps至约100,000cps。一般优选羟丙基甲基纤维素聚合物的粘度范围为约15,000cps至约100,000cps。当例如片剂的口服剂型被吞服时，就会暴露在例如患者体内的含水液体中，片剂表面变湿，聚合物开始水化形成凝胶层。活性成分的溶解性质使其开始从片剂外层突释。随后水渗入到片剂中，凝胶层发生膨胀，从而增加了凝胶层厚度。可溶的药物通过凝胶层扩散。同时，外层完全水化并溶解，这个过程通常称为侵蚀(erosion)。水继续向片芯渗透直到片芯溶解。开始活性成分的突释应该足以提供快速起效作用，无需在剂型中单独加入即释部分。该聚合物提供一种释放特征，开始使式I的活性成分或其盐突释，然后持续缓慢释放。根据本专利技术，含有式I化合物或其盐的组合物以下述方式释放不小于10％的活性成分在15分钟内释放，不小于50％的活性成分在4小时内释放，且不小于85％(重量)的活性成分在12小时内释放。式I化合物可以为其酸加成盐形式。术语“药学上可接受的盐”是指母体化合物的酸加成盐，其不会对例如通常用于药学领域的所述母体化合物的药学性质(如毒性、有效性等)产生显著的不利影响。采用本领域技术人员熟知的方式，通过用合适的有机酸或无机酸处理母体化合物可制备这些酸加成盐。优选的酸加成盐有盐酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐和硫酸盐。特别优选盐酸盐。可理解对于本专利技术目的而言，所述酸加成盐与母体游离碱等价。根据本专利技术，口服单位剂型组合物中含有载体。合适的载体包括微晶纤维素、乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、右旋葡萄糖或其它糖、磷酸氢钙、硫酸钙、纤维素、甲基纤维素、纤维素衍生物、高岭土、甘露醇、乳糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇或其它糖醇，干淀粉、糊精、麦芽糖糊精或其它多糖、肌醇或其混合物。优选的载体为磷酸氢钙。存在于组合物中的稀释剂或载体占所述组合物约40％(重量)-60％(重量)。在本专利技术中优选的单位口服剂型为片剂。任何制备药用口服单位剂型的常规方法都可用于制备本专利技术的单位剂型。所述药用口服单位剂型如片剂含有一种或多种其他常规制剂组分。这些组分选自药物制剂领域中已知的各种赋形剂。根据口服剂型的预期性质，可单独选择任何数目的组分或以它们已知的组合用于制备这类剂型如片剂。这类组分包括但并不限于助流剂、助压剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、调味剂、鲜味剂、增甜剂和防腐剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、氢化植物油、苯甲酸钠、氯化钠、亮氨酸聚乙二醇(leucine carbowax)、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶和甘油单硬脂酸酯。合适的助流剂包括胶态二氧化硅、热解法二氧化硅、二氧化硅、滑石粉、热解法硅胶、石膏和甘油单硬脂酸酯。根据本专利技术，可使用制备标准口服单位剂型的任何常规方法。在制备片剂时，可通过常规方法压缩混合物来制备本专利技术的片剂。本文所用术语“片剂”将包括所有大小和形状的压制的药物制剂，不管包衣或者不包衣。可用于包衣的材料包括羟丙基纤维素、氧化钛、滑石粉、甜味剂和着色剂。通过以下实施例对本专利技术进行进一步说明。在实施例中比西发定盐酸盐是式I化合物的盐酸盐。Emcompress是载体磷酸氢钙。Methocel K100M是指在2％水溶液[HPMC]中的粘度为100,000cps的亲水性聚合物羟丙基甲基纤维素。Methocel K100LV是指在2％水溶液[HPMC]中的粘度为100cps的亲水性聚合物羟丙基甲基纤维素。Carbopol 971P是指在0.5％溶液[PAA]中、PH为7.5时的粘度为4,000-12,000cps的聚丙烯酸聚合物。Aerosil 200是胶态二氧化硅。Avicel PH101是微晶纤维素。在样品释放度表中所报告的式I活性成分含量用HPLC测定。实施例1200毫克比西发定本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种减轻需要所述治疗的患者疼痛的方法，所述方法包括以单位口服剂型经口给予所述患者组合物，所述组合物含有约２５ｍｇ－６００ｍｇ选自下式Ⅰ化合物或药学上可接受的盐的活性成分、＊＊＊Ⅰ约占所述组合物重量４０％－６０％的药学上可 接受的载体和约占所述组合物１５％－５０％重量的羟丙基甲基纤维素亲水性缓释聚合物骨架，所述单位剂量每天一至两次经口给予所述患者。

【技术特征摘要】
US 2002-7-31 60/399,8521.一种减轻需要所述治疗的患者疼痛的方法，所述方法包括以单位口服剂型经口给予所述患者组合物，所述组合物含有约25mg-600mg选自下式I化合物或药学上可接受的盐的活性成分、 约占所述组合物重量40％-60％的药学上可接受的载体和约占所述组合物15％-50％重量的羟丙基甲基纤维素亲水性缓释聚合物骨架，所述单位剂量每天一至两次经口给予所述患者。2.权利要求1的方法，其中所述剂型为片剂。3.权利要求2的方法，其中所述聚合物骨架羟丙基甲基纤维素约占所述组合物的20％-40％重量。4.权利要求3的组合物，其中所述聚合物骨架的粘度为约100cps至约100,000cps。5.权利要求2的方法，其中所述载体为磷酸氢钙。6.权利要求5的方法，其中所述活性成分在所述单位剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：J科德，B波兰，
申请(专利权)人：纳斯辛姆有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]