可张开的胃内滞留剂型制造技术

提供一种口服胃内滞留输送设备，其在与胃液接触时迅速展开。该设备被构造成收缩构造以用于口服进食，及张开以用于胃内滞留预定时间段，且最终减小大小以用于通过GI道的其余部分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年6月2日提交的、美国临时申请序列号62/006,541和2014年12月18日提交的、美国临时申请序列号62/093,763的权益和优先权，这两个文献的全部内容通过引用并入本文中。
本公开涉及药物产品。更具体地，本公开涉及口服药物或者胃内滞留剂型和与其关联的制剂。
技术介绍
在胃内滞留药物输送系统和剂型的领域已经进行广泛的研究。这些系统和剂型对于下述药物的输送尤其有用：（1）其在胃肠道中具有“窄吸收窗”，例如，优选地在十二指肠中和/或在回肠上方的空肠中和/或结肠中吸收的药物，或者在胃肠道（GI）的上部部分中具有更好地溶解性的药物；（2）其预期用于胃肠道（胃和/或十二指肠）的近端部分的局部治疗；和/或（3）其在结肠中或在肠道中降解，等。胃内滞留药物输送系统或剂型具有在三个
中的集中研究：即，漂浮系统；带有通过膨胀或展开来张开几何形状的系统；和生物黏附系统。可张开的胃内滞留系统和剂型的一般概念在于，系统或剂型以适用于吞咽的状态或构造开始。系统或剂型然后在胃中张开，以防止胃排空。最后，系统或剂型减小大小以通过幽门或崩解。从兽医界中已知利用该途径的原始制剂中的一些。例如，美国专利号3,844,285公开了一种药丸的概念，其能够在用带子捆着翼形件的情况下吞咽，一旦水可降解的带子崩解，翼形件就最终张开。这些兽医的胃内滞留设备和制剂以商标Captec®和Ivomec®SR大丸药出售。在商品化的动物产品的领域中，ParatectFlex®大丸药是具有中心聚合物基质和载药量的三层片材，其卷起来且通过一件水可溶解的粘合带保持呈柱形药丸形式。在人口服应用的领域中，美国专利号5,002,772公开了一种设备，其带有附接到受控释放设备的多个可压缩的滞留臂，其在张开构造中抵抗胃肠运送。美国专利号4,735,804和4,767,627公开了各系列的基本平面的几何形状，例如，由可生物消化聚合物形成的四面体，其可被压缩和收缩用于口服给药。美国专利号8,298,574公开了“手风琴药丸”，一种长度超过20mm的片材，其类似于手风琴折叠且置放在胶囊中。在设计胃内滞留剂型中存在许多挑战，其涉及扩大规模/制造/组装的能力、载药能力、在禁食状态期间的滞留、包括紧急释放机构以在紧急状况中排出输送系统或剂型、使用在药学上可接受的成分等。关于这些挑战中的任一项的改进将为胃内滞留药物输送系统和剂型的领域提供显著的贡献。
技术实现思路
关于这些挑战和需要中的任一项的改进将为胃内滞留药物输送系统和剂型的领域提供显著的贡献。本公开涉及胃内滞留剂型（GRDF），其包括以下特征中的一个或多个：●在少于3分钟内迅速展开到最大胃内滞留大小；●贯穿在胃内生理学或状态下的时间段维持足够的大小完整性和刚性；和/或●取决于API的程度使胃排空延迟特定时间。根据本公开的方面，提供一种用于在胃中长期滞留的胃内滞留剂型（GRDF），其包括：主体，其构造成在用于摄入的收缩构造、用于滞留在胃内的张开构造和第三构造之间变换，其中，在预定时间段已经消逝之后，GRDF分解成两个或更多部分，使得GRDF的分解部分中的每一个的大小适于离开胃；及活性药物成分（API）或诊断仪器。在一些方面中，通过至少部分地释放API或诊断仪器或其合成物诱发第三构造。在本文中所述的方面中的任一项中，主体被构造成在用于摄入的收缩构造和适用在少于5分钟内、在一些方面中，在少于4分钟内，在一些方面中，在少于3分钟内用于胃内滞留的张开构造之间变换。在本文中所述的一些方面中，提供用于胃内滞留的方法，其中，GRDF变换到张开构造以在少于5分钟内，在一些方面中，在少于4分钟内，在一些方面中，在少于3分钟内用于胃内滞留。一旦胶囊至少部分地溶解，主体自动地转变到张开构造。在所述方面中的任一项中，在预定时间段之后，本文中所述的GRDF将最终失去其作为单个单元的机械完整性、分解且从胃通过以用于随后排出。存在许多可能的机构以实现该结果，所有这些都为本公开所涵盖。在本文中所述的方面中的任一项中，预定时间段超过大约4小时，在一些方面中，超过6小时，在一些方面中，超过大约7小时，在一些方面中超过12小时，在一些方面中超过24小时。在本文中所述的方面中的任一项中，当释放超过70%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放超过75%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放超过80%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放超过85%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放超过90%的活性药物成分，在一些方面中，当释放超过95%的活性药物成分时，在一些方面中，当释放100%的活性药物成分时，变换到第三构造发生。应当理解，本公开涵盖构造成使GRDF转变或打开到张开构造的任何方法或机构。在一方面，超多孔水凝胶系统可并入到臂的内部部分中，其紧接着暴露于胃内环境就张开，从而推动两个臂分开并且到张开构造。在另一方面中，一旦发起张开构造或一旦收缩状态的机械完整性已经受到损害，例如，胶囊溶解，则片簧（类似于上文中所述的那些）朝外弹出且从臂中的一个或全部两个的内部区域延伸。在其他方面，可采用不同机构将臂锁定在张开构造中，直到插入件已经充分腐蚀以分解GRDF为止。例如，在本文中所述的方面中的任一项中，臂中的一个的面朝内部的表面可包括锁定机构，以在张开构造中将片簧锁定在适当位置。替代地和额外于上文中所述的铰接组件，铰接组件可包括一个或多个机械接口或机构、齿轮、弹簧、凸轮等，其构造成将GRDF维持或锁定在张开构造中直到分解为止。在一些方面中，片簧可简单地构造成使GRDF偏离收缩构造置，且不必然锁定以将GRDF维持在张开构造中，而是可构造成简单地防止GRDF转变回到收缩构造。在本文中所述的方面中的任一项中，片簧或偏置机构可构造成将两个臂锁定在张开构造中直到分解为止。为此目的，可采用一个或多个锁定机构，或者，替代地，片簧可构造成接合臂中的一个，以保持两个臂分开直到分解为止。在其他方面，偏置机构，例如片簧，可构造成接合相对臂，以当插入件缓慢地腐蚀时保持两个臂分离。当插入件腐蚀（API释放）时，片簧的偏置逐渐减弱，或者片簧回缩到臂中，使得在两个臂之间的角度β减小到在GRDF的大小或形式（例如，三角形形状）小到足以通过胃中的幽门瓣时的程度。如能够理解的，在该例子中，GRDF不必然需要分解以使其安全地通过幽门瓣。在本文中所述的方面中的任一项中，GRDF还包括偏置元件，偏置元件被构造成一旦两个臂转变到张开构造就维持两个臂分开。在一些方面中，偏置元件被构造成使两个臂从收缩构造转变。在根据本公开的一些方面中，主体可包括至少两个臂，或者在其他方面中，两个臂。在本文中所述的方面中的任一项中，两个臂能够提供与胃内滞留相关的大小。在本文中所述的方面中的任一项中，GRDF还包括偏置元件，其构造成一旦两个臂转变到张开构造就维持两个臂分开。在一些方面中，偏置元件被构造成使两个臂从收缩构造转变。一旦处于张开位置，在两个臂的末端之间的长度为大约26-30mm长。在本文中所述的方面中，偏置元件形成铰接组件的部分。在本文中所述的方面中的任一项中，在构造之间的转变期间，大致维持两个臂中的至少一个的大小。例如，甚至在暴露于模拟胃液24小时之后，就每个臂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于长期滞留在胃中的胃内滞留剂型（GRDF），其包括：主体，其被构造成在用于摄入的收缩构造、用于滞留在所述胃内的张开构造和第三构造之间变换，其中，在预定时间段已消逝之后，所述GRDF分解成两个或更多部分，使得所述GRDF的所述分解的部分中的每一个的大小均适于离开所述胃；以及活性药物成分（API）或诊断仪器，其中，所述第三构造由所述API或诊断仪器的至少部分释放诱导。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.02 US 62/006541;2014.12.18 US 62/0937631.一种用于长期滞留在胃中的胃内滞留剂型（GRDF），其包括：主体，其被构造成在用于摄入的收缩构造、用于滞留在所述胃内的张开构造和第三构造之间变换，其中，在预定时间段已消逝之后，所述GRDF分解成两个或更多部分，使得所述GRDF的所述分解的部分中的每一个的大小均适于离开所述胃；以及活性药物成分（API）或诊断仪器，其中，所述第三构造由所述API或诊断仪器的至少部分释放诱导。2.根据权利要求1所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括至少两个臂。3.根据权利要求1所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括两个臂。4.根据权利要求1或2所述的GRDF，其特征在于，所述至少两个臂中的至少一个被构造成可释放地接合所述API或诊断仪器。5.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述API或诊断仪器被定位在限定在所述主体中的腔内。6.根据权利要求5所述的GRDF，其特征在于，所述API以合成物的形式定位在所述腔内。7.根据权利要求2、4或5所述的GRDF，其特征在于，所述至少两个臂能通过铰接组件枢转地连接在一起且被构造成由于所述至少两个臂中的至少一个或铰接组件的部分退化或者所述API或诊断仪器的部分释放而彼此脱离接合。8.根据权利要求7所述的GRDF，其特征在于，所述至少两个臂中的至少一个或铰接组件的部分退化或者所述API或诊断仪器的部分释放是由于pH依赖性聚合物。9.根据权利要求7或8所述的GRDF，其特征在于，所述pH依赖性聚合物在碱性环境中腐蚀。10.根据权利要求7、8或9所述的GRDF，其特征在于，所述至少两个臂中的一个包括限定在其中的腔，所述腔被构造成接合所述铰接组件和所述API或诊断仪器。11.根据权利要求7、8、9或10所述的GRDF，其特征在于，所述铰接组件的至少部分被夹置在所述主体的所述至少两个臂中的至少一个和所述API或诊断仪器之间，所述铰接组件被构造成紧接着所述API部分释放从所述至少一个臂脱离接合。12.根据权利要求2、4、5、6、7或8所述的GRDF，其特征在于，所述主体的所述至少两个臂被构造成紧接着所述API部分释放彼此脱离接合。13.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述预定时间段是至少4小时。14.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述预定时间段是至少6小时。15.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述预定时间段是至少8小时。16.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述预定时间段是至少10小时。17.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述预定时间段是至少十二小时。18.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述预定时间段是至少18小时。19.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述API的量少于1.5克。20.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述主体由至少一种在药学上可接受的材料制成，其中，在所述胃中所述预定时间段时维持所述主体的大小、形状和耐久性。21.根据权利要求7到20所述的GRDF，其特征在于，在所述预定时间段已经消逝之后，所述铰接组件被构造成从所述至少两个臂脱离接合以用于从所述胃释放。22.根据权利要求7到21所述的GRDF，其特征在于，一旦所述API充分释放，所述铰接组件就从所述至少两个臂脱离接合。23.根据权利要求22所述的GRDF，其特征在于，所述充分释放是超过70%。24.根据权利要求22所述的GRDF，其特征在于，所述充分释放是超过75%。25.根据权利要求22所述的GRDF，其特征在于，所述充分释放是超过80%。26.根据权利要求2到25所述的GRDF，其特征在于，在构造之间转变期间基本上维持所述至少两个臂中的至少一个的大小。27.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述主体通过滞留机构被维持在所述收缩构造中，且所述主体通过铰接组件转变到所述张开构造。28.根据权利要求27所述的GRDF，其特征在于，所述滞留机构是胶囊，其在被引入到流体环境时溶解。29.根据权利要求27或28所述的GRDF，其特征在于，一旦所述胶囊至少部分地溶解，所述主体就自动地转变到所述张开构造。30.根据权利要求27、28、或29所述的GRDF，其特征在于，所述主体在少于5分钟内自动地转变到适用于胃内滞留的所述张开构造。31.根据权利要求27、28、或29所述的GRDF，其特征在于，所述主体在少于4分钟内自动地转变到适用于胃内滞留的所述张开构造。32.根据权利要求27、28、或29所述的GRDF，其特征在于，所述主体在少于3分钟内自动地转变到适用于胃内滞留的所述张开构造。33.根据权利要求2-32所述的GRDF，其特征在于，所述至少两个臂包括第一臂和第二臂，所述第一臂包括第一API或诊断仪器，所述第二臂包括第二API或诊断仪器。34.根据权利要求33所述的GRDF，其特征在于，所述第二API或诊断仪器与所述第一API或诊断仪器不相容。35.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括在从大约500mm3到大约1500mm3范围内的潜在体积以用于容纳所述API或诊断仪器合成物。36.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括大约950mm3的潜在体积以用于容纳所述API或诊断仪器合成物。37.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述API的量在从大约0.1mg到大约2克的范围内。38.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述API的量在从大约10mg到大约1.8克的范围内。39.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述API的量为大于400mg的量。40.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述API的量大于600mg。41.根据权利要求2-36所述的GRDF，其特征在于，所述API的量大于800mg。42.根据权利要求2-36所述的GRDF，其特征在于，所述API的量大于1000mg。43.根据权利要求2-36所述的GRDF，其特征在于，所述API的量大于1500mg。44.根据权利要求6到43所述的GRDF，其特征在于，所述合成物以按重量计在从大约0.8到大约0.05的范围内的比率包括赋形剂:API。45.根据权利要求44所述的GRDF，其特征在于，所述比率在从大约0.7到大约0.3的范围内。46.根据权利要求43或44所述的GRDF，其特征在于，所述比率在从大约0.6到大约0.4的范围内。47.根据权利要求6到46所述的GRDF，其特征在于，按重量计所述API与所述API和赋形剂两者的总负载的比率为从大约0.5到大约0.95。48.根据权利要求6到47所述的GRDF，其特征在于，所述合成物是插入件。49.根据权利要求20到48所述的GRDF，其特征在于，所述在药学上可接受的材料包括纤维素酯和塑化剂。50.根据权利要求49所述的GRDF，其特征在于，所述纤维素酯从由下述组成的组中选择：乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素及其组合。51.根据权利要求49或50所述的GRDF，其特征在于，所述纤维素酯包括乙酸纤维素。52.根据权利要求49、50或51所述的GRDF，其特征在于，所述塑化剂从由下述组成的组中选择：癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、乙酰柠檬酸三丁酯、三醋精及其组合。53.根据权利要求49到52所述的GRDF，其特征在于，所述纤维素酯和所述塑化剂以在从大约3:1到大约8:1的范围内的比率组合。54.根据权利要求49到52所述的GRDF，其特征在于，所述纤维素酯和所述塑化剂以在从大约4:1到大约6:1的范围内的比率组合。55.根据权利要求49到52所述的GRDF，其特征在于，所述纤维素酯和所述塑化剂以大约4:1的比率组合。56.根据权利要求49到55所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括每单位剂型超过大约200mg的所述纤维素酯。57.根据权利要求49到55所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括每单位剂型超过大约400mg的所述纤维素酯。58.根据权利要求49到55所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括每单位剂型超过大约600mg的所述纤维素酯。59.根据权利要求49到55所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括每单位剂型超过大约700mg的所述纤维素酯。60.根据权利要求49到55所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括每单位剂型超过大约750mg的所述纤维素酯。61.根据权利要求49到60所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括每单位剂型超过大约50mg的所述塑化剂。62.根据权利要求49到60所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括每单位剂型超过大约100mg的所述塑化剂。63.根据权利要求49到60所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括每单位剂型超过大约150mg的所述塑化剂。64.根据权利要求49到60所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括每单位剂型超过大约180mg的所述塑化剂。65.根据权利要求49到60所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括每单位剂型超过大约190mg的所述塑化剂。66.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述主体包括机械耐久性，以在至少1个小时的时间段内且在至少400grF的重复力下保持完整。67.根据权利要求65或66所述的GRDF，其特征在于，所述时间段是至少3个小时。68.根据权利要求65或66所述的GRDF，其特征在于，所述时间段是至少6个小时。69.根据权利要求65或66所述的GRDF，其特征在于，所述时间段是至少9个小时。70.根据权利要求66到69所述的GRDF，其特征在于，所述重复力在从大约400到大约3000grF的范围内。71.根据任一前述权利要求所述的GRDF，其特征在于，所述主体通过注射模塑或3D打印生产。72.一种用于长期滞留在胃中的胃内滞留剂型（GRDF），其包括：包括铰接组件的主体，所述主体被构造成在用于摄入的收缩构造到用于滞留在所述胃中的张开构造之间运动；以及至少一个插入件，其保持在所述主体的一部分内且包括活性药物成分（API）和赋形剂，其中，所述API与所述API和所述赋形剂两者的总负载的比率为从大约0.5到大约0.95。73.一种适用于滞留在胃中的药物制剂，其包括：以在从大约3:1到大约8:1的范围内的比率组合的纤维素酯和塑化剂，其中，所述药物制剂被保持在所述胃中超过4小时的时间段。74.根据权利要求73所述的药物制剂，其特征在于，所述比率在从大约4:1到6:1的范围内。75.根据权利要求73或74所述的药物制剂，其特征在于，所述比率是大约4:1。76.根据权利要求73、74或75所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂被保持在所述胃中超过6小时的时间段。77.根据权利要求73、74或75所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂被保持在所述胃中超过8小时的时间段。78.根据权利要求73、74或75所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂被保持在所述胃中超过12小时的时间段。79.根据权利要求73、74或75所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂被保持在所述胃中超过18小时的时间段。80.根据权利要求73、74或75所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂被保持在所述胃中超过24小时的时间段。81.根据权利要求73、74或75所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂被保持在所述胃中超过36小时的时间段。82.根据权利要求73到81所述的药物制剂，其特征在于，所述纤维素酯从由下述组成的组中选择：乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素及其组合。83.根据权利要求73到82所述的药物制剂，其特征在于，所述塑化剂从由下述组成的组中选择：癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、乙酰柠檬酸三丁酯、三醋精及其组合。84.根据权利要求73到83所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂被折叠且定位在胶囊中。85.根据权利要求73到84所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂还包括滞留臂或铰接组件。86.根据权利要求73到85所述的药物制剂，其还包括机械耐久性，以在至少1小时的时间段内且在至少400grF的重复力下保持完整。87.根据权利要求86所述的药物制剂，其特征在于，保持完整的所述时间段是至少3小时。88.根据权利要求86所述的药物制剂，其特征在于，保持完整的所述时间段是至少6小时。89.根据权利要求86所述的药物制剂，其特征在于，保持完整的所述时间段是至少9小时。90.根据权利要求86所述的药物制剂，其特征在于，保持完整的所述时间段是至少24小时。91.根据权利要求86到90所述的药物制剂，其特征在于，所述重复力为至少600grF。92.根据权利要求86到90所述的药物制剂，其特征在于，所述重复力在从大约400到大约3000grF的范围内。93.根据权利要求73到92所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂通过注射模塑或3D打印生产。94.根据权利要求73到93所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂是非生物可降解的。95.根据权利要求73到94所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包括每单位剂型超过大约50mg的所述纤维素酯。96.根据权利要求73到94所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包括每单位剂型超过大约200mg的所述纤维素酯。97.根据权利要求73到94所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包括每单位剂型超过大约400mg的所述纤维素酯。98.根据权利要求73到94所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包括每单位剂型超过大约600mg的所述纤维素酯。99.根据权利要求73到94所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包括每单位剂型超过大约700mg的所述纤维素酯。100.根据权利要求73到94所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包括每单位剂型超过大约750mg的所述纤维素酯。101.根据权利要求73到100所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包括每单位剂型超过大约50mg的所述塑化剂。102.根据权利要求73到100所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包括每单位剂型超过大约100mg的所述塑化剂。103.根据权利要求73到100所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包括每单位剂型超过大约150mg的所述塑化剂。104.根据权利要求73到100所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包括每单位剂型超过大约180mg的所述塑化剂。105.根据权利要求73到100所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂包括每单位剂型超过大约190mg的所述塑化剂。106.一种胃内滞留剂型（GRDF），其包括：折叠在胶囊内的在药学上可接受的材料，其中，所述在药学上可接受的材料在少于5分钟的时间段内展开到适用于胃内滞留的大小。107.根据权利要求106所述的GRDF，其特征在于，用于所述在药学上可接受的材料展开到适用于胃内滞留的大小的所述时间段少于4分钟。108.根据权利要求106所述的GRDF，其特征在于，用于所述在药学上可接受的材料张开到适用于胃内滞留的大小的所述时间段少于3分钟。109.根据权利要求106所述的GRDF，其特征在于，用于所述在药学上可接受的材料展开到适用于胃内滞留的大小的所述时间段少于2分钟。110.根据权利要求106到109所述的GRDF，其特征在于，所述在药学上可接受的材料包括纤维素酯和塑化剂。111.根据权利要求110所述的GRDF，其特征在于，所述纤维素酯从由下述组成的组中选择：乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素及其组合。112.根据权利要求110或111所述的GRDF，其特征在于，所述塑化剂从由下述组成的组中选择：癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、乙酰柠檬酸三丁酯、三醋精及其组合。113.根据权利要求106到112所述的GRDF，其还包括活性药物成分。114.一种胃内滞留剂型（GRDF），其包括：在...

【专利技术属性】
技术研发人员：AB梅纳赫姆，I扎利特，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL