通过乙酸舒尼替尼及所述中间体的多晶形物制备苹果酸舒尼替尼晶形１的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及乙酸舒尼替尼(sunitinib acetate)多晶形物和舒尼替尼碱 (sunitinib base)、它们的制备方法以及用于制备苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)晶形1的方法。
技术介绍
下式的舒尼替尼碱，N- -5- -2，4- 二甲基-IH-吡咯-3-甲酰胺权利要求1.一种制备以约13.2和对.2度2 θ处的衍射峰为特征的苹果酸舒尼替尼晶形1的方法，所述方法包括使舒尼替尼碱、弱酸和L-苹果酸在醇或水和醇的混合物中反应，和使所述苹果酸舒尼替尼晶形1沉淀。2.权利要求1的方法，其中将舒尼替尼碱、所述弱酸以及醇或水和醇的混合物混合以得到第一溶液。3.权利要求1的方法，其中所述弱酸选自乙酸、甲酸、抗坏血酸、苯甲酸、琥珀酸、正丁酸、丙酸和硼酸。4.权利要求1的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。5.权利要求1的方法，其还包括回收所述苹果酸舒尼替尼的晶形1。6.乙酸舒尼替尼。7.权利要求6的乙酸舒尼替尼，其中所述乙酸舒尼替尼呈分离的形式。8.权利要求6的乙酸舒尼替尼，其中所述乙酸舒尼替尼呈固体形式。9.权利要求6的乙酸舒尼替尼，其中所述乙酸舒尼替尼呈晶体形式。10.一种以选自以下的数据为特征的乙酸舒尼替尼的晶形在约5. 1、9.6、10.2、12.8 和16. 9士0. 2度2 θ处有峰的PXRD图、附图说明图12所示的PXRD图、在约165. 2,134. 5,130. 4、 118. 7、115. 7、112. 5 和 110. 9士0. 2ppm 处有信号的固态 13C NMR谱、在 100_180ppm 的化学位移范围内在呈现出最小化学位移的信号与另一个信号之间具有约63. 6,32. 9,28. 8,17. 1、 14. 1、10. 8和9.2士0. Ippm的化学位移差异的固态13C NMR谱、图20所示的固态13C NMR谱以及它们的组合。11.权利要求10的乙酸舒尼替尼晶形，还以选自以下的数据为特征在约17.4,17. 7、 23. 1J6. 0和27. 0士0. 2度2 θ处有峰的PXRD图、图13所示的DSC热分析图和图14所示的TGA热分析图。12.权利要求10的乙酸舒尼替尼晶形，其中所述晶形是乙酸溶剂化物。13.—种以选自以下的数据为特征的乙酸舒尼替尼的晶形在约6. 1、11.0、15.8、16.4 和20. 2士0. 2度2 θ处有峰的PXRD图、图17所示的PXRD图、在约166. 1,133. 0,119. 0、 114. 5、109. 9和108. 6士0. 2ppm处有信号的固态13C NMR谱、在100_180ppm的化学位移范围内在呈现出最小化学位移的信号与另一个信号之间具有约65. 0,31. 9、17. 9,134,8. 8和 7.5 士 0. Ippm的化学位移差异的固态13C NMR谱、图21所示的固态13C NMR谱以及它们的组14.权利要求13的乙酸舒尼替尼晶形，还以选自以下的数据为特征在约9.1,18. 2、 244,25. 0和四.3 士0. 2度2 θ处有峰的PXRD图、图18所示的DSC热分析图和图19所示的 TGA热分析图。15.权利要求13的乙酸舒尼替尼晶形，其中所述晶形是无水的。16.一种制备乙酸舒尼替尼的方法，所述方法包括提供包含舒尼替尼碱、乙酸和溶剂的混合物，其中结晶乙酸舒尼替尼从该混合物中沉淀出来，当使用每摩尔当量舒尼替尼碱的多于约5摩尔当量乙酸时，得到权利要求10的乙酸舒尼替尼晶形，而当使用每摩尔当量舒尼替尼碱的约1-约2摩尔当量乙酸时，得到权利要求13的乙酸舒尼替尼晶形。17.权利要求16的方法，其中通过提供舒尼替尼碱和乙酸在溶剂中的溶液，然后沉淀出所述晶形来获得所述混合物。18.权利要求17的方法，其中所述溶液可以通过将分离的舒尼替尼碱溶解到溶剂中并与乙酸混合来制备，或通过将形成舒尼替尼碱的反应混合物与乙酸混合来制备。19.权利要求16的方法，其中所述溶剂选自正丁醇、二异丙醚和甲基叔丁基醚 (“MTBE”)的混合物、乙醇和MTBE的混合物、正丁醇和MTBE的混合物以及它们的组合。20.权利要求17的方法，其中通过保持所述溶液或添加抗溶剂来引发沉淀。21.权利要求17的方法，其中所述方法还包括从悬浮液中回收所述晶形。22.权利要求10-12和13-15中任一项的结晶乙酸舒尼替尼在制备苹果酸舒尼替尼中的用途。23.权利要求22的用途，其中苹果酸舒尼替尼以约13.2和2度2 θ处的衍射峰为特征。24.一种制备苹果酸舒尼替尼的方法，所述方法包括依据权利要求16制备结晶乙酸舒尼替尼，和将其转化成苹果酸舒尼替尼。25.权利要求M的方法，其中所得苹果酸舒尼替尼以约13.2和2度2 θ处的衍射峰为特征。26.一种制备以约13. 2和对.2度2 θ处的衍射峰为特征的结晶苹果酸舒尼替尼的方法，所述方法包括提供包含苹果酸舒尼替尼和选自以下的溶剂的混合物吡啶、二碟烷、 乙酸丁酯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和正丙醇的混合物、η-甲基吡咯烷酮 (“ΝΜΡ”)和甲苯的混合物、二甲基亚砜(“DMS0”)、DMS0和乙酸乙酯的混合物、异丙醇、NMP 和正丙醇的混合物、甲醇和水的混合物、水、乙醇和丙酮三者的混合物、NMP>2-甲基四氢呋喃、水、乙醇、甲醇以及它们的混合物。27.一种制备以约13. 2和2度2 θ处的衍射峰为特征的结晶苹果酸舒尼替尼的方法，所述方法包括在甲醇、乙醇或水中悬浮选自以下的包含舒尼替尼碱和L-苹果酸的组合物以选自以下的数据为特征的组合物具有任意5个在选自6.0、7.7、9. 1,10. 1、12.0、 14. 5、23.4和27. 1 士0.2度2 θ的位置处的峰的PXRD图和图3所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物具有任意5个在选自6. 2,7. 7,9. 3、12. 4、14. 5,23. 2和27. 4士0. 2 度2 θ的位置处的峰的PXRD图和图4所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物 具有任意5个在选自6· 0、7· 8、9· 0、12· 0、14· 8、18· 0、22· 5和27. 1 士0.2度2 θ的位置处的峰的PXRD图和图5所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物具有任意5个在选自 6. 0,7. 8,9. 0,12. 0,14. 8,18. 0,22. 5 和 27. 1 士0. 2 度 2 θ 的位置处的峰的 PXRD 图和图 5所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物具有任意5个在选自6. 0、7. 7、9. 2、 12. 2、14. 5,22. 9和27. 3士0. 2度2 θ的位置处的峰的PXRD图和图6所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物具有任意5个在选自11. 4、14. 4,23. 4,24. 1和27. 0士0. 2 度2Θ的位置处的峰的PXRD图和图7所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物 具有任意5个在选自5. 9,8. 9,11. 8,20. 6,22. 6和27. 3士0. 2度2 θ的位置处的峰的PXRD 图和图8所示的PXRD图；以选自以下的数据为特征的组合物具有任本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种制备以约１３．２和２４．２度２θ处的衍射峰为特征的苹果酸舒尼替尼晶形１的方法，所述方法包括使舒尼替尼碱、弱酸和Ｌ－苹果酸在醇或水和醇的混合物中反应，和使所述苹果酸舒尼替尼晶形１沉淀。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·杰戈罗夫，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL
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