作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6-二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物制造技术

本发明专利技术一般涉及新颖的３，６－二取代氮杂［３．１．０］己烷衍生物。本发明专利技术的组合物是蕈毒碱受体拮抗剂，可用来治疗呼吸系统、泌尿系统、胃肠道系统中由蕈毒碱受体介导的各种疾病。本发明专利技术也涉及制备本发明专利技术化合物的方法，含有本发明专利技术化合物的药物组合物和治疗由蕈毒碱受体介导的疾病的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物的制作方法含氟代和磺酰氨基的3，6-二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物专利
本专利技术涉及新颖的3，6-二取代氮杂双环[3.1.0]己烷的衍生物。本专利技术的化合物是蕈毒碱受体拮抗剂，它可特别用来治疗由蕈毒碱受体介导的呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的各种疾病。本专利技术也涉及制备本专利技术化合物的方法，含有本专利技术化合物的药物组合物和治疗由蕈毒碱受体介导的疾病的方法。
技术介绍
蕈毒碱受体，作为G蛋白配对的受体(GPCRs)成员，由5个受体亚型(M1，M2，M3，M4和M5)的家族组成，通过神经递质乙酰胆碱活化。这些受体广泛地分布在多个器官和组织上，对于维持中枢和外周胆碱能神经传递是至关重要的。文献已经报道了这些受体的亚型在大脑和其它器官中的区域分布。例如，M1亚型重要位于神经元组织，如大脑皮层和自主神经节，M2亚型主要在心脏中存在，在心脏中它介导胆碱能诱导的心动过缓，M3亚型主要分布在平滑肌和唾液腺上(自然，1986；323411；科学，1987；237527)。在Chemical Bi本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、Ｎ－氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式Ⅰ结构：＊＊＊式Ⅰ其中：Ａｒ代表芳基或有１－２个选自氧、硫和氮原子的杂 原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）、低级全卤代烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）、低级全卤代烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）、未取代的氨基、Ｎ－低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）氨基或Ｎ－低级烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式I结构 式I其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(氟、氯、溴或碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；W代表(CH2)p，其中p代表0或1；X代表氧、硫、氮或没有原子；Y代表CHR5CO，其中R5代表氢或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；R6和R7各自选自H、CH3、COOH、CONH2、NH2或CH2NH2；和R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代。2.一种化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式II结构 式II其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(氟、氯、溴和碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；W代表(CH2)p，其中p代表0或1；X代表氧、硫、氮或没有原子；Y代表CHR5CO，其中R5代表氢或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；和R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代。3.一种化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式III结构 式III其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(氟、氯、溴和碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；和R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代。4.一种化合物和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式IV结构 式IV其中R11是氢或氟，R12是氟或磺酰胺衍生物，s代表1-2；R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；和Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)。5.一种化合物，它选自(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物1A)(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物1B)(2R)(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物2)(2R或2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S)-3，3-二氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物3)(2R或2S)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-氟环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物4)(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-苯基乙酰氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物5)(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-(4-硝基苯基)磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物6)(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-苯基磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物7)(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-苄氧基乙酰氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物8)(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物9)(2R)-(1α，5α，6α)-N-[3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-(氨甲基)-基]-2-[(1R或1S，3R或3S)-3-(4-溴苯基)磺酰基氨基环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物10)。6.一种药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求1、2、3、4或5所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。7.一种治疗或预防患有呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的、通过蕈毒碱受体介导的疾病或失调的动物或人体的方法，包括对所述的动物或人体给予治疗有效量的式I化合物，和和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式I结构 式I其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(氟、氯、溴和碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；W代表(CH2)p，其中p代表0或1；X代表氧、硫、氮或没有原子；Y代表CHR5CO，其中R5代表氢或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；R6和R7各自选自H、CH3、COOH、CONH2、NH2或CH2NH2；和R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代。8.一种治疗或预防患有呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的、通过蕈毒碱受体介导的疾病或失调的动物或人体的方法，包括对所述的动物或人体给予治疗有效量的式II化合物，和和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式II结构 式II其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(氟、氯、溴和碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；W代表(CH2)p，其中p代表0或1；X代表氧、硫、氮或没有原子；Y代表CHR5CO，其中R5代表氢或甲基或(CH2)q，其中q代表0-4；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；和R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代。9.一种治疗或预防患有呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的、通过蕈毒碱受体介导的疾病或失调的动物或人体的方法，包括对所述的动物或人体给予治疗有效量的式III化合物，和和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶型体、前药、代谢化物，所述的化合物具有式III结构 式III其中Ar代表芳基或有1-2个选自氧、硫和氮原子的杂原子的杂芳基环，芳基或杂芳基环可为未取代的或被一到三个各自选自低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基或N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基的基团所取代；R1代表氢、羟基、羟甲基、氨基、烷氧基、氨基甲酰基或卤素(氟、氯、溴和碘)；R2代表C3-C7环烷基环，其中1-4个氢原子被氟原子，或磺酰胺衍生物取代；Z代表氧、硫或NR10，其中R10代表氢或C1-6烷基；Q代表(CH2)n，其中n代表1到4，或CHR8，其中R8代表H、OH、C1-6烷基、烯基、烷氧基或CH2CHR9，其中R9代表H、OH、低级烷基(C1-C4)或低级烷氧基(C1-C4)；和R4代表C1-C15饱和或不饱和脂族烃基，其中1-6个氢原子可被独立地选自下列的基团所取代卤素；芳烷基；芳烯基；有1-2个选自氮、氧和硫原子的杂原子的杂芳烷基或杂芳烯基；在所述芳烷基、芳烯基、杂芳烯基的环上的1-3个氢原子可任选地被低级烷基(C1-C4)、低级全卤代烷基(C1-C4)、氰基、羟基、硝基、低级烷氧基羰基、卤素、低级烷氧基(C1-C4)、低级全卤代烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低级烷氨基(C1-C4)或N-低级烷氨基羰基(C1-C4)所取代。10.一种治疗或预防患有呼吸系统、泌尿系统和胃肠道系统的、通过蕈毒碱受体介导的疾病或失调的动物或人体的方法，包括对所述的动物或人体给予治疗有效量的式IV化合物，和和其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、酯、对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、多晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：A梅塔，JB古普塔，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]