N-[2-(芳氧基）乙基]-2-（芳硫基）苄胺衍生物及制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种具有抗抑郁活性的Ｎ－［２－（芳氧基）乙基］－２－（芳硫基）苄胺衍生物的结构及其制备方法和应用，该技术属于药物化学领域。所述化合物特征在于结构式如图：其中：Ａｒ为：（如图）该类化合物的制备过程包括：首先芳基酚与１，２－二溴乙烷生成２－芳氧基溴乙烷，其与氨的甲醇溶液反应生成２－芳氧基乙胺；然后邻甲氧基苯硫酚与邻氯苯甲酸进行乌尔曼硫醚化反应生成硫醚，然后经过还原、氯化、生成２－（２－芳基苯硫基）苄氯，再与２－芳氧基乙胺进行Ｎ－烷基化反应生成目标化合物，该类化合物以其游离碱或盐的形式用于制备抗议郁症的药物。本发明专利技术的优点在于其制备过程简单、无高温高压操作。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有抗抑郁活性的N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物的结构及其制备方法和应用，该技术属于药物化学领域。
技术介绍
抑郁症是一种常见的精神疾病，属情感性障碍，随着生活节奏不断加快，人们的精神压力也逐渐增大，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升据不完全统计，目前全世界抑郁症患者已占世界人口的3％-5％，几乎见于各个年龄阶段，其患病率在普通人群中约为3％，在综合医院保健服务的病人群体中约10％左右；而在慢性躯体疾病的病人(如心血管病、糖尿病)中，患抑郁障碍的可高达20％，不过，只有非常少比例的病人被识别出来。通过药物治疗，其中约2/3的患者可取得不同疗效，如末及时识别和治疗它们将会带来较严重的后果(如自杀、残疾、过多的医疗资源浪费等)。世界卫生组织预测到2020年，抑郁症将成为导致残疾的第2大起因。1950年代出现了三环类抗抑郁药(TCA，Anticholinergic)，1980年代出现了5-HT选择性再摄取抑制剂类SSRI(Fluoxetine，Paroxetine，Sertaline，Citalopram，Fluvoxamine)因其良好的抗抑郁性能，已逐渐取代了TCA而成为抗抑郁药市场上的主导产品，然而由于SSRI间接作用于所有5-HT受体而有恶心，焦虑，失眠，性功能退减等副作用，而且在临床使用上最大的弱点是滞后效应，即一般在开始服药的第2-6周后才能出现抗抑郁作用，因此为了寻找安全、快速起效、副作用小的抗抑郁药，药物学家们进行了各种各样的尝试。1990年代至今出现了一些新作用机制的抗抑郁药如NE/5-HT再摄取抑制剂sNRI(Venlaxine，Milnacipran，Duloxetine，Nefazodone)，选择性单胺氧化酶抑制剂MAOI(Moclobe mide，Toloxatone)，选择性NE再摄取抑制剂NARI(Reboxetine)，NE能及特异性5-HT能抗抑郁剂NaSSa(Mirtazapine)，这些药物虽然与SSRI类相比，在疗效及快速起效上得到了改善，但是仍然有1-2周的滞后期，因此对更加快速起效的药物研究刻不容缓。1993年Artigas等首次报道将pindolol(混合的5-HT1A/β肾上腺素受体拮抗剂)与SSRIS抗抑郁药物联合用药能够显著减小SSRIS的滞后期，增强抗抑郁效果，使病人症状得到显著改善。随后的研究结果表明，5-HT1A拮抗剂WAY100635与几个SSRIS联和用药也能显现出这种效果。对这种现象的一种假设认为可能是前神经突触的5-HT1A自主受体的拮抗作用能够阻断前神经突触5-HT自主受体，因此增加了神经突触间隙间的5-HT浓度，从而提高疗效，降低滞后期等。在此基础上，目前的研究焦点主要是将各种5-HT1A受体拮抗剂或激动剂主要结构与SSRIS的主要结构组合在一个分子中使之对5-HT传导体和5-HT1A受体都具有较高的亲和性，从而发挥双重抗抑郁作用，将此种想法进一步延伸，就形成了所谓的SSRI‘plus’方法。在此方法的指导下，出现了一些新作用机制的化合物目前处于临床研究阶段，例如Flibanserin和Vilazodone，它们能够在服用几天后就出现抗抑郁作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物及制备方法和应用，该类化合物同时具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制备抗抑郁症药物。本专利技术是通过下述技术方案加以实现的，一种N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物，其特征在于结构式如下 其中Ar为 或 R1，R3为氢、C1-C3的烷基、五元脂肪环、六元脂肪环、含S、N、O的五元杂环、含S、N、O的六元杂环、苯基、取代苯基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；R2为氢、C1-C3的烷基、C1-C3的酰基；X、Y为C、S、N或O。上述的R1，R3为氢、C1-C3的烷基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸及其衍生物、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；X、Y为C、S、N或O；R2为氢、C1-C3的烷基。上述的N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物包括以下化合物N-(2-苯氧基乙基)-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(1-萘氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-萘氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-(2-苯氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(1-萘氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-萘氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-(2-苯氧基乙基)-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(1-萘氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-萘氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-(2-苯氧基乙基)-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-羟甲基苯硫基)苄胺；N-[2-(1-萘氧基)乙基]本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｎ－［２－（芳氧基）乙基］－２－（芳硫基）苄胺衍生物，其特征在于结构式如下：＊＊＊其中：Ａｒ为：＊＊＊Ｒ↓［１］，Ｒ↓［３］为：氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的烷基、五元脂肪环、六元脂肪环、含Ｓ、Ｎ、Ｏ的五元 杂环、含Ｓ、Ｎ、Ｏ的六元杂环、苯基、取代苯基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；Ｒ↓［２］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］的酰基；Ｘ、Ｙ为：Ｃ、Ｓ、Ｎ或Ｏ。

【技术特征摘要】
1.一种N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物，其特征在于结构式如下 其中Ar为 或 R1，R3为氢、C1-C3的烷基、五元脂肪环、六元脂肪环、含S、N、O的五元杂环、含S、N、O的六元杂环、苯基、取代苯基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；R2为氢、C1-C3的烷基或C1-C3的酰基；X、Y为C、S、N或O。2.按权利要求1所述的N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物，其特征在于R1，R3为氢、C1-C3的烷基、羟基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、卤素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三卤甲基中的一种、两种或三种；R2为氢、C1-C3的烷基；X、Y为C或N。3.按权利要求1所述的N-[2-(芳氧基)乙基]-2-(芳硫基)苄胺衍生物，其特征在于衍生物包括以下化合物N-(2-苯氧基乙基)-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(1-萘氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-萘氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-2-(2-甲氧基苯硫基)苄胺；N-(2-苯氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(1-萘氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-萘氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯硫基)苄胺；N-(2-苯氧基乙基)-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-三氟甲基苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(2-氨基苯硫基)苄胺；N-[2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李爱军，刘东志，周雪琴，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]