一种灯盏花乙素注射制剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于制药技术领域，具体公开了一种灯盏花乙素注射制剂及其制备方法。其中活性成分灯盏花乙素的纯度为９８％－９９．６％，是将灯盏花素通过制备型反相高效液相色谱柱纯化的方法制备的。本发明专利技术注射制剂与现有制剂比较，稳定性更好、不良反应更小、治疗效果更好，具有活血化瘀、通络止痛的功效。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药
，具体公开了一种灯盏花乙素注射制剂及其制备方法。
技术介绍
灯盏花素是从民间用药的基础上从灯盏花(灯盏细辛)中分离出的一类黄酮类成分，主要含灯盏花乙素(为5，6，7，4’-四轻基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸昔)、灯盏花甲素及其他有关物质，其中灯盏花乙素是活性最强的有效成分。现代药理研究表明，灯盏花素具有以下作用1、增加脑血流量，降低血管阻力，提高血脑屏障通透性；2、对抗由二磷酸腺昔引起的血小板聚集及高粘滞血症，抑制血栓形成；3、有效降低脑梗塞患者的血浆粘度、红细胞压积、血小板聚集率和纤维蛋白原，抑制缺血性脑血管病患者的脂蛋白代谢异常；4、心肌营养血量，改善微循环，扩张冠状动脉，减慢心率，降低心肌收缩力，降低外周阻力，减少心肌耗氧量，抗心肌缺血。灯盏花素用于治疗闭塞性脑血管疾病所致的瘫痪、脑出血所致的后遗症及缺血性脑血管疾病。如脑血栓形成、脑栓塞、脑溢血所致的头晕、头痛、头重、口语不清、四肢麻木中风偏瘫、瘫痪等。灯盏花素注射液(部颁中药20册)标准中从检查项下对有关物质的测定可以看出，灯盏花乙素(灯盏乙素)的重量百分含量仅在90％左右。在其注意项下则说明使用本品后，偶见全身发痒、胸闷、乏力、皮疹、心悸等现象。可见，灯盏花注射液在使用时，伴有不良反应的发生。有不少文献也有灯盏花素注射液不良反应的报道，并分析是由于纯度不高引起的。为了提高灯盏花乙素的纯度，许多研究人员作出了很大的努力申请号CN200410000002.7的专利文献公开了一种高纯度的灯盏花乙素注射剂，其中的灯盏花乙素的纯度达到90％-99.5％，其含量范围区间很大，说明对于其它成分的去除效果有限；而且说明书中没有提到高纯度灯盏花乙素的制备方法和来源。申请号CN03130257.2的专利文献公开了一种含灯盏乙素活性成分的经注射给药的制剂及其制备方法，其中的灯盏花乙素的含量为98％-102％，但是说明书中没有公开高纯度灯盏花乙素的制备方法，使得本领域技术人员无法实施。
技术实现思路
针对以上现有技术的不足，本专利技术研究人员对灯盏花素中的活性最强的有效成分灯盏花乙素的纯化方法进行了深入研究，最终使得灯盏花乙素的含量达到了98％以上。本专利技术研究人员在实验中意外的发现，对于灯盏花乙素纯度的提高不仅仅是去除了易引发类热原反应及过敏反应的杂质、进一步提高了药用成分的纯度和稳定性，而是大大提高了药物的疗效。本专利技术的一个目的是提供一种灯盏花乙素注射制剂。本专利技术的另一个目的是提供上述注射制剂的制备方法。本专利技术灯盏花乙素是以灯盏花素为原料制备而成的。上述的灯盏花素是从药材灯盏花(灯盏细辛)中提取的以黄酮类成分为主的提取物。上述的原料灯盏花素可以是灯盏花药材按照部颁中药20册灯盏花素质量标准项下的制法制备而成的，也可以是符合其标准的市售产品，其中灯盏花乙素的含量在90％左右。本专利技术所述灯盏花乙素注射制剂中所含的活性成分灯盏花乙素的纯度为98％-99.6％，是将灯盏花素通过制备型反相高效液相色谱柱纯化的方法得到的。具体的说，上述的灯盏花乙素是通过将灯盏花素通过以十八烷基硅烷键合硅胶(C18)为填充剂的制备型反相高效液相色谱柱纯化的方法得到的。更具体的说，上述的灯盏花乙素是通过以下方法制备的将灯盏花素用少量乙醇溶解，加到填料直径20-40μm、内径10-20cm、柱长为内径4-5倍的制备型C18高效液相色谱柱上，用40-80％乙醇溶液洗脱，检测器在波长335nm处检测，收集富含灯盏花乙素的洗脱液，合并，旋转刮膜浓缩，干燥，即得灯盏花乙素，其纯度大于98％。上述的制备型C18高效液相色谱柱，优选为填料直径30μm、内径20cm、柱长为内径4倍。上述的洗脱液，优选为60-70％的乙醇溶液。上述的灯盏花乙素可以制备成药剂学上所述的各种剂型，包括口服制剂和注射制剂，优选为注射制剂。上述的注射制剂中包括小容量注射液和大容量注射液，其次还包括粉针剂和冻干粉针剂，优选为大容量注射液。本专利技术灯盏花乙素注射制剂的制备方法如下小容量注射液的制备取上述灯盏花乙素用注射用水溶解，调pH值为6.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成小容量注射液。大容量注射液的制备取上述灯盏花乙素用注射用水溶解，加入等渗调节剂，调pH值为6.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，灭菌，制备成大容量注射液。粉针制剂的制备取上述灯盏花乙素用注射用水溶解，加入水溶性注射用赋形剂，调pH值为6.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，干燥，制备成粉针制剂。冻干粉针制剂的制备取上述灯盏花乙素用注射用水溶解，加入水溶性注射用赋形剂，调pH值为6.0-7.0，用0.22μm微孔滤膜过滤，冷冻干燥，制备成冻干粉针制剂。上述大容量注射液的制备方法中，所述的等渗调节剂可以是氯化钠、葡萄糖等，优选为葡萄糖。上述的制备方法中，所述的水溶性注射用赋形剂，可以是甘露醇、果糖、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐等中的一种、两种或几种的混合物。本专利技术的灯盏花乙素大容量注射液，性状为无色或黄色的澄明液体，规格可以为100ml、250ml、500ml，最优选的规格为250ml，每瓶含灯盏花乙素20mg和等渗调节剂12.5g。本专利技术所述的灯盏花乙素注射液在临床应用时，肌内注射，一次5mg，一日2次；静脉滴注，一次1瓶，一日1次。本专利技术的灯盏花乙素注射制剂具有活血化淤，通络止痛的功效，在临床上可用于脑血栓形成、脑栓塞、短暂性脑缺血发作、脑动脉硬化症、血管性痴呆等缺血性脑血管疾病及其后遗症；出血性脑血管疾病的后遗症；冠心病、心绞痛、心肌梗塞等缺血性心脑血管疾病；一切缺血及伴有微循环障碍性疾病；多脏器损伤、急性脑衰、肾衰、呼衰等病症。灯盏花乙素为灯盏细辛中提取的黄酮类物质，它能使血栓中血小板含量减少，并减轻血小板的破坏与5-羟色胺释放反应，对血小板与血管内皮细胞的花生四烯酸代谢物TXB2与6-Keto-PEG1α的生成均具有抑制作用；灯盏花乙素还能明显降低脑血管阻力和外周血压；此外，灯盏花乙素还能增加冠脉流量，引起人体外血小板cAMP含量增高，提高血脑屏障通透性。灯盏花乙素纯度的提高，去除了易引发类热原反应及过敏反应的杂质、进一步提高了药用成分的纯度和稳定性。本专利技术研究人员对本专利技术的6批灯盏花乙素的纯度进行了测定。方法按照《中国药典》2005年版灯盏细辛(灯盏花)下的高效液相色谱法进行测定。含量测定结果见表1。表1灯盏花乙素纯度测定结果 由上述含量测定结果可以看出，6批灯盏花乙素的纯度在98.0％-99.6％之间。本专利技术研究人员将2g的灯盏花素和本专利技术灯盏花乙素分别制备成100瓶的灯盏花素大容量注射液和本专利技术灯盏花乙素大容量注射液。在正常环境下放置2年，观察稳定性。结果灯盏花素大容量注射液稳定性较差，在2年内有颜色异常、沉淀异物析出的情况发生；而本专利技术灯盏花素大容量注射液稳定性好，在2年内极少有异常现象发生。本专利技术研究人员以灯盏花素注射液为对照药，对本专利技术灯盏花乙素注射液进行了过敏反应观察。过敏反应即变态反应，属于B型不良反应，是与药物常规药理作用无关的异常反应，通常难以预测在具体病人身上是否会出现，在药物研究阶段的常规毒理学试验中难以发现，一般与用药剂量无关。变态反应是外来性抗原物质与体内抗体间所发生的一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种灯盏花乙素注射制剂，其特征在于，所述注射制剂中所含的活性成分灯盏花乙素的纯度为９８％－９９．６％，是将灯盏花素通过制备型反相高效液相色谱柱纯化的方法得到的。

【技术特征摘要】
1.一种灯盏花乙素注射制剂，其特征在于，所述注射制剂中所含的活性成分灯盏花乙素的纯度为98％-99.6％，是将灯盏花素通过制备型反相高效液相色谱柱纯化的方法得到的。2.根据权利要求1所述的注射制剂，其特征在于，所述灯盏花乙素是将灯盏花素通过以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的制备型反相高效液相色谱柱纯化的方法得到的。3.权利要求1或2所述注射制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤将灯盏花素用少量乙醇溶解，加到填料直径20-40μm、内径10-20cm、柱长为内径4-5倍的制备型C18高效液相色谱柱上，用40-80％乙醇溶液洗脱，检测器在波长335nm处检测，收集富含灯盏花乙素的洗脱液，合并，旋转刮膜浓缩，干燥，即得灯盏花乙素。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的色谱柱填料直径30μm、内径20cm、柱长为内径4倍。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的洗脱液为60-70％的乙醇溶液。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，还包括以...

【专利技术属性】
技术研发人员：张玉梅，
申请(专利权)人：多布瑞菲医药有限公司，
类型：发明
国别省市：22[中国|吉林]