复方葛根素注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种复方葛根素注射剂及其制备方法，所述的注射剂含有１～５０重量份牛磺酸和１～５０重量份葛根素，还含有辅料０～５０重量份和注射用水０～１００００重量份。本发明专利技术所述的复方葛根素注射剂可制成注射液、粉针、输液等各种临床注射给药的剂型，有效地克服注射葛根素所引起的偶发性溶血的不良反应，提高葛根素注射给药的安全性。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种注射剂，具体涉及一种葛根素注射剂。
技术介绍
葛根素(Puerarin)是从葛根(Radix Puerariae)中提炼得到的有效成分，化学名为4′，7-二羟基-8-β-D葡萄糖基异黄酮，为血管扩张药。现代药理研究结果表明葛根素具有降血压、扩张冠脉及脑血管、改善脑部微循环、保护缺血心肌和心肌缺血再灌注损伤、抗血栓、分解血浆纤维蛋白原、降低血液粘度、防止动脉粥样硬化、降低血脂、维持血糖正常、抗氧化、抗衰老、防治骨吸收及促进骨骼生长、抑制细胞调亡、抑制肿瘤细胞生长等作用。葛根素制剂有注射液、冻干粉针剂、滴眼剂，主要以注射给药应用于临床，尚未有口服给药新药。葛根素注射剂临床上用于辅助治疗冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋等。但葛根素注射剂可导致严重不良反应的情况早已引起了管理部门及研究人员的关注，2003年1月1日，国家药品不良反应监测中心在第三期《药品不良反应信息通报》中就对葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题进行了信息通报。同年，一项有关“葛根素注射剂不良反应与相关因素”的前瞻性队列研究，进一步证实了葛根素注射剂与急性血管内溶血的相关性；2004年11月，国家食品药品监督管理局发布了“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”，2005年12月29日发布“关于加强葛根素注射剂管理的通知”，暂停葛根素注射剂的注册申请。葛根素注射剂可导致急性血管内溶血，并且发病急、进展快，病情危重，如不及时发现、治疗，会危及生命。据统计，2003年1月1日至2005年6月30日间，有关葛根素注射剂的不良反应病例报告共1006例，其中，严重不良反应30例，死亡11例。严重不良反应以急性血管内溶血为主，共18例，死亡8例，占死亡病例的73％。由此可见，葛根素引起地溶血反应导致的不良反应，已引起医药界的关注。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服葛根素注射剂引起偶发性溶血的不良反应。本专利技术的解决上述技术问题的技术解决方案是一种复方葛根素注射剂，含有以下重量份药物组分牛磺酸1～50份，葛根素1～50份。上述本专利技术复方葛根素注射剂是临床上可接受的粉针，该粉针由牛磺酸和葛根素混合、灭菌制得。本专利技术所述的复方葛根素注射剂，其中药物组分还有辅料1～50份，注射用水1～10000份。本专利技术所述的复方葛根素注射剂，其中各药物组分的优选用量为牛磺酸10份，葛根素5份，辅料9份，注射用水2500份。本专利技术所述的复方葛根素注射剂是临床上可接受的注射液、粉针或输液。本专利技术所述的复方葛根素注射剂的制备方法，所述的粉针由牛磺酸、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用氢氧化钠溶液调整pH值至3.0-9.0，过滤，滤液灭菌后灌封在粉状安瓿中再次灭菌制得。本专利技术所述的复方葛根素注射剂的制备方法，所述的注射液由牛磺酸、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用氢氧化钠溶液调整pH值至3.0-9.0，溶解，过滤，滤液灌封在安瓿中灭菌制得。本专利技术所述的复方葛根素注射剂的制备方法，所述的输液由牛磺酸、葛根素和氯化钠混合，加注射用水溶解，再用氢氧化钠溶液调整pH值至6.5-7.5，过滤，滤液灌封在盐水玻璃瓶中灭菌制得。本专利技术所述的注射液用量按成人60Kg体重计算，每次注射含葛根素1～2400mg、牛磺酸2～2800mg的本专利技术注射液。应用时可直接肌肉注射、静脉注射，也可将制得注射液与氯化钠注射液或葡萄糖注射液混匀，进行静脉注射，一日1～3次，10～20天为一疗程，可连续使用2～3个疗程。本专利技术所述的复方葛根素注射剂由两味主药牛磺酸、葛根素与适量医学上可接受的赋型剂制成。其中，牛磺酸、葛根素有法定药品标准收载，均有扩张冠状动脉和脑血管，降低心肌耗氧量，改善微循环和抗血小板聚集的作用。与葛根素注射剂原适应症相同，二药相使配伍，在药效上具有较好的协同增效作用，本专利技术又发现牛磺酸与葛根素配伍应用，可克服原葛根素注射剂偶发性溶血引起的不良反应。本专利技术的优点是牛磺酸、葛根素二药相使配伍，可克服原葛根素注射剂偶发性溶血引起的不良反应，提高葛根素注射给药的安全性。下面结合一些试验进一步来说明本专利技术的有益效果实验一.葛根素注射剂溶血不良反应的评价方法研究研究葛根素注射剂药物对Beagle犬红细胞的影响。取24条Beagle犬的红细胞，分别加入不同剂量的葛根素注射剂、丙二醇液，观察24小时内红细胞的状态和发生率，用X2检验统计分析实验结果，探寻引起葛根素注射剂偶发性溶血的原因，建立溶血不良反应的评价方法。现将结果报告如下1.实验材料1.1受试药物丙二醇液，由广州中医药大学新药开发研究中心提供，批号20060316，由丙二醇与生理盐水按体积比(1∶1)配置而成，内含丙二醇0.5mL/mL。葛根素注射剂，购自广州大日生物科技有限公司，批号01050801，内含葛根素50mg/mL，丙二醇0.5mL/mL。1.2实验动物Beagle犬24只(体重6～8Kg雌雄各半)，由广东省医药工业研究所Beagle犬养殖场提供，合格证号医动字0014298。在室温17～20℃，相对湿度60％～68％条件下饲养。1.3试剂、仪器氯化钠注射液，批号05112102，安徽华源生物药业有限公司生产；注射用水，批号200508011，广州铁路中心医院生产；22XLJ-II型离心沉淀机，上海医用仪器厂；SPX-150B生化培养箱，上海康华生化仪器制造厂。2.方法Beagle犬24只，分别进行溶血实验。采犬前肢静脉血10ml，用牙签迅速在50mL烧杯中除去纤维蛋白，置于刻度离心管内，加入适量的氯化钠注射液，以2000转/分钟离心10分钟，弃去上液，再加氯化钠注射液混匀、离心，如此反复洗涤，至离心后上液呈无色透明为止，将所得红细胞用氯化钠注射液制备成50％红细胞悬液。取16支试管按表1、表2加入药液量，按表3制备阴性及阳性对照，再加氯化钠注射液至总量5ml，与50％红细胞悬液0.1ml混合，各管摇匀，放置在37℃恒温生化培养箱中，分别于15、30、60分钟，2、3、4、6小时以及次日观察各管有无溶血及红细胞凝集现象。统计24只Beagle犬溶血发生率。受试药物加入方法见表1、2、3、4，溶血判断方法见表3。 表1丙二醇液组加入方法及试液配比表2葛根素注射剂加入方法及试液配比 表3阴性及阳性对照加入方法 表4溶血判断方法表5 24只Begal犬溶血试验结果记录 表6 24只Begal犬溶血试验结果统计表注与生理盐水阴性组比较*p＜0.05，$p＜0.01；与丙二醇液比较#p＜0.05，&p＜0.013.结果与讨论本试验共考察不同浓度葛根素注射剂、丙二醇液对24条Begal犬红细胞的影响，考察结果均有详细记录，溶血试验均照片记录，记录溶血试验24小时结果，见表5。将全溶血和部分溶血实验结果按溶血计数，计算葛根素注射剂和丙二醇液在各种浓度下的溶血发生率，用X2检验统计分析，结果见表6。结果显示生理盐水组未出现溶血，注射用水组全部溶血，说明本溶血实验方法稳定可靠。与生理盐水组比较，丙二醇液B1、B2、B4、B5剂量组均未出现溶血，B3剂量出现一例部分溶血，丙二醇液B1～B5剂量溶血发生率与生理盐水阴性组均无显著性差异(P＜0.05)，丙二醇液B6剂量组出现4例部分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复方葛根素注射剂，含有以下重量份药物组分：牛磺酸１～５０份，葛根素１～５０份。

【技术特征摘要】
1、一种复方葛根素注射剂，含有以下重量份药物组分牛磺酸1～50份，葛根素1～50份。2、权利要求1所述的复方葛根素注射剂，其中药物组分还有辅料1～50份，注射用水1～10000份。3、权利要求2所述的复方葛根素注射剂，其中各药物组分用量为牛磺酸10份，葛根素5份，辅料9份，注射用水2500份。4、权利要求1所述的复方葛根素注射剂是临床上可接受的粉针。5、权利要求4所述的复方葛根素注射剂，所述的粉针由牛磺酸和葛根素混合、灭菌制得。6、权利要求2或3所述的复方葛根素注射剂是临床上可接受的注射液、粉针或输液。7、权利要求6所述的复方葛根素...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏子仁，陈建南，赖小平，
申请(专利权)人：广州中医药大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]