一种复方甘草酸苷类粉针注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种复方甘草酸苷类粉针注射剂及其制备方法，尤其涉及注射用复方甘草酸苷和注射用复方甘草酸单铵Ｓ粉针注射剂及其制备方法，特征在于处方中含有作为活性成分的甘草酸苷（或甘草酸单铵盐）、甘氨酸、盐酸半胱氨酸和医学上可接受的载体组成的粉针注射剂及其制备方法，其中医学上可接受的载体含右旋糖酐，本发明专利技术的复方甘草酸苷类粉针注射剂可常温保存，显著提高了药品的稳定性，更好保证了药物安全有效性，并有效降低了诸如药品生产贮存、运输过程中的仓贮运输成本。

【技术实现步骤摘要】
.本专利技术涉及医药领域，具体而言，是一种复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂及其制备方法。
技术介绍
复方甘草酸苷类注射剂由甘草酸苷(或甘草酸单铵盐)、甘氨酸、盐酸半胱氨酸三种主要成分组成，甘草酸苷(C42H62016)难溶于水，所以一般将其制成盐的形式以增加其水溶性， 如制成甘草酸铵盐，国内有药品标准的原料如甘草酸单铵S (C42H65N016，2H20)，甘草酸苷 及其医学上可接受的盐具有显著的抗炎症作用、免疫调节作用、对实验性肝细胞损伤的抑制 作用、抑制病毒增殖和对病毒的灭活作用等药理作用。甘草酸苷及其医学上可接受的盐具有抑制兔的局部过敏坏死反应(Arthus Phenomenon) 及抑制施瓦茨曼现象(Shwartzman Phenomenon)等过敏作用。对皮脂激素、有增强激素的抑制应激反应作用，拮抗激素的抗肉肉芽形成和胸腺萎縮作用。对激素的渗出作用无影响。甘 草酸苷及其医学上可接受的盐可以直接与花生四烯酸代谢途径的启动酶一磷脂酶a2(p.hosphohpase A2 )结合以及与作用于花生四烯酸使其产生炎性介质的脂氧合酶 (lipoxygenase)结合，选择性地阻碍这些酶的磷酸化而抑制其活化。甘草酸苷在体外试验(in vitro)具有以下免疫调节作用(1)对T细胞活化的调节作用；(2)对Y干扰素的诱导作用； (3)活化NK细胞作用；(4)促进胸腺外T淋巴细胞分化作用。在in vitro初代培养的大白 鼠肝细胞系，甘草酸苷及其医学上可接受的盐有抑制由四氯化碳所致的肝细胞损伤作用。在 小白鼠MHV (小白鼠肝炎病毒)感染实验中，给予甘草酸苷及其医学上可接受的盐可延长其 生存日数。在兔的牛痘病毒(Vacciniavirus)发痘阻止实验中，有阻止发痘作用；在体外试验系， 也观察到了抑制疱疹病毒等的增殖作用，以及对病毒的灭活作用。甘氨酸及盐酸半胱氨酸可以抑制或减轻由于大量长期使用甘草酸苷及其医学上可接受的 盐可能出现的电解质代谢异常所致的假性醛固酮症状。复方甘草酸苷类注射制剂临床上用于治疗急慢性肝病，改善肝功能异常。对中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用。也可用于治疗湿疹、皮肤炎、荨麻疹、食物中 毒、'药物中毒、药物过敏等。复方甘草酸苷注射液最早由日本米诺发源制药公司生产(复方甘草甜素注射液， CompoundGlycyrrhizinInjection),已有进口中国，商品名为美能，国内有复方甘草酸单铵 注射液上市，主药组成与其相同，但比例不同，复方甘草酸苷类注射液有复方甘草酸苷注射 液、复方甘草酸单铵注射液、复方甘草酸铵注射液等，其中复方甘草酸苷注射液又名复方甘 草甜素注射液。复方甘草酸苷类注射用粉针制剂为水针剂的改进，尤其是相对于甘氨酸来讲， 盐酸半胱氨酸结构中因含有巯基，稳定性尤其是抗氧化性差，故制成粉针制剂以提高制剂的 稳定性，如注射用复方甘草酸苷(注射用复方甘草甜素)、注射用复方甘草酸单铵S等。4CN200510074470.3公开了一种几乎等同于水针剂组成的粉针制剂，由甘草酸单铵、甘氨 酸、盐酸半胱氨酸和抗氧剂无水亚硫酸钠、氯化钠及pH调节剂氢氧化钠制成，冻干产品水 分(干燥失重)较高，高达4 6%; CN 200510039247.5公开了一种含种含依地酸二钠、亚 硫酸钠、甘露醇为载体的注射用复方甘草酸单铵S注射剂；CN 200610045889.0公开了一种 含依地酸钠转、亚硫酸钠并以氢氧化钠为pH调节剂的注射用复方甘草甜素粉针剂。目前上 市的复方甘草酸苷类注射用粉针制剂有注射用复方甘草酸苷如国药准字H20060537、国药准 字H20060572等，及注射用复方甘草酸单铵S如国药准字H20060430、国药准字H20050702 等。'现有技术的注射用复方甘草酸苷类粉针剂缺点为贮藏条件要求严格，仓贮条件成本高， 如国家食品药品监督管理局药品标准YBH09612006关于注射用复方甘草酸苷贮藏条件描述 为密闭，在凉暗处(避光并不超过20'C)保存，注射用复方甘草酸单铵S说明书(国药 准字H20050700,核准日期2006年12月27日，哈尔滨三联药业有限公司)贮藏条件描述 为密闭，在凉暗处(避光并不超过20°C)保存，现有的上市产品在贮藏、运输、使用过 程中，常会出现不能完全满足其贮藏在凉暗处(避光并不超过20'C)保存的条件，尤其是在 夏季及中国南方地区，由于气温较高而出现因贮运不慎而造成的不同程度的产品质量问题， 如药品复溶后出现沉淀，复溶后出现不同程度乳光，严重威胁临床用药的安全性。本专利技术的目的在于克服上述缺陷，提供了一种可以在常温保存的质量稳定的复方甘草酸 苷类冻干粉针注射剂，本专利技术同时提供了该可常温保存的质量稳定的复方甘草酸苷类冻干粉 针法射剂的制备方法。
技术实现思路
本专利技术涉及的是一种复方甘草酸苷类粉针注射剂及其制备方法，尤其涉及注射用复方甘 草酸苷和注射用复方甘草酸单铵S粉针注射剂及其制备方法，特征在于处方中含有作为活性 成分的甘草酸苷(或甘草酸单铵盐)、甘氨酸、盐酸半胱氨酸和医学上可接受的载体组成的粉 针注射剂及其制备方法，其中医学上可接受的载体含右旋糖酐，本专利技术的复方甘草酸苷类粉 针注射剂可常温保存，显著提高了药品的稳定性，更好保证了药物安全有效性，并有效降低 了诸如药品生产贮存、运输过程中的仓贮成本。对现有上市产品的缺陷进行了系统研究，意外发现复方甘草酸苷类粉针注射剂其医学上 可接受的载体含右旋糖酐的时候可显著提高稳定性，而其他如仅含有甘露醇、氯化钠等作为 载体的稳定性则出现质量问题，尤其是对温度的稳定性，如在实施例1的一系列处方工艺样 品的影响因素试验中，本专利技术的复方甘草酸苷类粉针注射剂在60'C30天能很好保持质量稳 定，而对照产品无论是含甘露醇、氯化钠为载体还是不含其他支持载体等在60°C5天试验中 全部出现复溶严重沉淀，进一步的加速和长期稳定性试验证明了稳定的复方甘草酸苷类粉针 注射剂产品的质量稳定性和用药安全性。经检索，本专利技术的复方甘草酸苷类粉针注射剂及其 制备方法目前国内外没有报道。本专利技术可以这样实现一种复方甘草酸苷类粉针注射剂，为由处方中含有的作为活性成分的甘草酸苷(或甘草酸单铵盐)、甘氨酸、盐酸半胱氨酸和医学上可接受的载体制成的冻干粉针注射剂、无菌分装 粉针剂，其特征在于其医学上可接受的载体含右旋糖酐。按制成1000支制剂产品计，其处方活性成分组成重量比例为甘草酸苷(甘草酸单铵盐折算成甘草酸苷计) 9 200g盐酸半胱氨酸 5 135g甘氨酸 100 2000g其医学上可接受的载体右旋糖酐含量可以为0.1 6% (m/v);右旋糖酐可以为右旋糖酐 70、右旋糖酐40、右旋糖酐20，优选右旋糖酐40;其医学上可接受的载体右旋糖酐40含 量可以为1 6%，优选1 4%;其处方中可含抗氧剂，抗氧剂可以为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、 氨基酸类、维生素类等，优选无水亚硫酸钠。其处方中可含金属络合剂，金属络合剂可以为 依地酸钠钙、依地酸钠，优选为依地酸钠钙。其处方中含pH调节剂，pH调节剂可以为氢氧 化钠、氨水及其水溶液等。其处方活性成分组成重量比例可以为甘草酸苷(甘草酸单铵盐折算成甘草酸苷计) 40mg盐酸半胱氨酸 20mg甘氨酸 0.4g 其处本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复方甘草酸苷类粉针注射剂，为由处方中含有的作为活性成分的甘草酸苷（或甘草酸单铵盐）、甘氨酸、盐酸半胱氨酸和医学上可接受的载体制成的冻干粉针注射剂、无菌分装粉针剂，其特征在于：其医学上可接受的载体含右旋糖酐。按制成１０００支制剂产品计，其处方活性成分组成重量比例为：甘草酸苷（甘草酸单铵盐折算成甘草酸苷计）　９～２００ｇ　盐酸半胱氨酸　５～１３５ｇ　甘氨酸　１００～２０００ｇ。

【技术特征摘要】
1、一种复方甘草酸苷类粉针注射剂，为由处方中含有的作为活性成分的甘草酸苷(或甘草酸单铵盐)、甘氨酸、盐酸半胱氨酸和医学上可接受的载体制成的冻干粉针注射剂、无菌分装粉针剂，其特征在于其医学上可接受的载体含右旋糖酐。按制成1000支制剂产品计，其处方活性成分组成重量比例为甘草酸苷(甘草酸单铵盐折算成甘草酸苷计)9～200g盐酸半胱氨酸 5～135g甘氨酸100～2000g2、 根据权利要求1所述的复方甘草酸苷类冻千粉针注射剂，其特征在于其医学上可接 受的载体右旋糖酐含量为0.1 6% (g/ml)。3、 根据权利要求1所述的复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂，其特征在于其医学上可接 受的载体右旋糖酐为右旋糖酐40。4、 根据权利要求3所述的复方甘草酸苷类冻千粉针注射剂，其特征在于其医学上可接 受的载体右旋糖酐40含量为1 4% (g/ml)。5、 根据权利要求1所述的复方甘草酸苷类冻千粉针注射剂，其特征在于其处方中含抗 氧剂，抗氧剂可以为无水亚硫酸钠。6、 根据权利要求1所述的复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂，其特征在于其处方中可含金属络合剂，金属络合剂可以为依地酸钠钙。7、根据权利要求1所述的复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂，其特征在于其处方中含 pH调节剂，pH调节剂可以为氢氧化钠。8、 根据权利要求1所述的复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂，其特征在于其处方活性成分组成重量比例为-甘草酸苷(甘草酸单铵盐折算成甘草酸苷计) 40mg 盐酸半胱氨酸 20mg 甘氨酸 0.4g9、 根据权利要求1所述的复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂，其特征在于其处方活性成 分组成重量比例为-甘草酸单铵S 40mg 盐酸半胱氨酸 30mg '甘氨酸 0. 4g10、 根据权利要求1所述的复方甘草酸苷类冻干粉针注射剂的制备方法，其特征在于 取右旋糖酐(必要时和其他支持剂，如乳糖等)加入适量注射用水，加热搅拌使溶解；加入 0.1 0.3% (m/v)的药用活性炭，搅拌20 30分钟，脱炭，得溶液，取适量注射用水与上述 溶液，加入配...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡军，岳元婷，刘烽，张勇，
申请(专利权)人：张勇，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]