一种氨氯地平盐的滴丸及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氨氯地平有机酸盐的滴丸制剂及其制备方法。该制剂是由氨氯地平有机酸盐、药用辅剂等在内的辅助成分组成。其制备方法是将氨氯地平的盐加入融熔的药用辅剂中，搅匀，滴制成丸，在冷凝剂中冷凝后，干燥而制成的氨氯地平滴丸剂。本发明专利技术的氨氯地平滴丸，溶散时限快，含服吸收更加迅速，口服生物利用度高，毒副作用低，为患者提供了一种新的剂型选择。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗高血压、心绞痛药物氨氯地平滴丸新剂型及其制备方法，属于药物制剂

技术介绍
氨氯地平(Amlodipine)，又称阿洛地平、络活喜、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平，其化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，分子式C20H25N2O5Cl，常用其苯磺酸、马来酸等可药用酸的加成盐。它是二氢吡啶类钙拮抗剂，具有松驰血管平滑肌，扩张冠状动脉和周围小动脉，增加冠脉血流量，降低外周血管阻力，提高心肌对缺血的耐受性的药理作用，临床上常用于各种类型的高血压及心绞痛疾病的预防和治疗，尤其适用于对硝酸盐和β受体阻滞剂类药品治疗无效者。本品经口服后吸收完全，药效持续时间长，使用方使，每日用药一次即可，但其不足之处是吸收缓慢，给药后6～12小时达血药浓度高峰，单次口服5mg，血药峰值为3.0ng/ml；单次口服10mg，血药峰值为5.9ng/ml。绝对生物利用度为64％-90％。考虑到本类患者的疾病特点，急需开发速效制剂。目前用于临床的氨氯地平产品包括苯磺酸氨氯地平片、马来酸氨氯地平片和苯磺酸左旋氨氯地平片。国内外未见有滴丸剂型的专利和文献。氨氯地平在中国申请的专利有28项，多数是化学合成的工艺专利；与氨氯地平剂型的有关专利有5个(1)中国申请号01107141.9，心血管疾病用药物马来酸氨氯地平片剂及其制备方法；(2)中国申请号200310111141.2，苯磺酸氨氯地平口腔崩解片及其制备方法；(3)中国申请号200410003035.7，氨氯地平分散片及其制备方法；(4)中国申请号200410018848.3，苯磺酸氨氯地平缓释胶囊及其制备方法；(5)中国申请号200410032054.2，治疗高血压、心绞痛的左氨氯地平口腔崩解片及制备方法。上述专利均和本专利申请的专利技术无关。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种氨氯地平有机酸盐的口服滴丸(以下简称氨氯地平滴丸)及其制备方法，以增加临床药用剂型，克服片吸收缓慢的缺点，并发挥滴丸剂吸收快、生物利用度高的剂型优势，达到提高生物利用度，发挥速效的治疗作用，减小毒副作用。含服是利用口腔丰富的血管分布，使药物迅速吸收入血，达到抗肿瘤所需的血药浓度，含服的同时多数药物被吞服进入体内，这样既能达到速效(含服)的目的，又能达到长效的目的(多数药物吞服进入消化系统进行吸收)。滴丸中的药用辅剂具有很好的分散作用，可以使药物达到纳米和微米级的分散，降低分子间碰撞的机会，达到提高生物利用度的目的。本专利技术的另一目的是提供环氨氯地平滴丸新剂型的制备方法。具体实施例方式为达到上述目的，本专利技术通过下述技术方案予以实施。1、本专利技术所得到的滴丸包含如下组成本专利技术药物是由下列组分制成的滴丸；制剂配方氨氯地平2％～40％(W/W)药用辅剂60％～98％(W/W)在氨氯地平滴丸中，氨氯地平的量为滴丸总重量的2％～40％(W/W)；优选5％～30％(W/W)；药用辅剂为一种或几种药用辅料组成，占滴丸总重量的60％～98％(W/W)。药用辅剂滴丸基质、表面活性剂(含有或不含有)、助溶剂(含有或不含有)。滴丸基质是指分子量≥1500的聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡中的一种或几种的组合物。优选聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000及其不同比例的组合物。最佳为PEG-4000和PEG-6000的组合物。其中也可以不含有或含有其他少量不影响滴丸基质在常温下返回固态的其他辅料，如表面活性剂泊洛沙姆、十二烷基磺酸钠、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)和吐温-80等，优选吐温-80和CMS-Na；这些辅料有助于药品的分散、溶出、均匀性和稳定性。也可以使用或不使用一些助溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油、液体聚乙二醇，优选乙醇。2、本专利技术所得到的滴丸是通过下述方法制备的本专利技术采用如下的制备方法(1)氨氯地平-PEG熔融液的制备方法1按配方量称取药用辅剂，其中还可以加入有助于滴丸中药物释放的其他药用辅料如吐温-80，CMS-Na等，加热熔化，加入配方量的氨氯地平，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，制得熔融液。或者，方法2按配方量称取氨氯地平药物，加入适量助溶剂，微热溶解后，加于配方量的药用辅剂熔融液中，搅拌混合均匀，挥干助溶剂，分散均匀后，制得熔融液。(2)滴丸的制备将上述熔融液置滴丸机的贮液筒内，保温，以一定的滴速滴入适当温度下的冷凝液中，冷凝成丸，收集滴丸，除去冷却剂，干燥，即可得到药物的成品。本制备方法具有工艺简单，辅料廉价，质量易控等生产特点。本专利技术药物的配方中原料氨氯地平的质量标准符合中国国家药品标准的要求。本专利技术药物的制备方法中，液状石蜡、甲基硅油、植物油、煤油均可作为冷凝液，优选为液状石蜡、甲基硅油。以液状石蜡或甲基硅油作为冷凝液时，滴丸圆整度较好，大小均匀，表面光滑，颜色一致。结果见表1。表1不同冷凝液滴制结果 本专利技术药物的制备方法中，熔融法和溶剂—熔融法这两种方法均可作为制作滴丸的方法，但优选熔融法。研究证明熔融法和溶剂-熔融法的含量均匀度都符合药典规定。但溶剂-熔融法操作较繁杂，不易确定熔融液中乙醇是否排净，工业生产较难控制；从外观色泽来看，熔融法和溶剂-熔融法制出的滴丸颜色均呈类白色，大小均匀，表面光滑，颜色一致。综合考虑优选熔融法。本专利技术药物的制备方法中，熔融液的保温温度为60℃～110℃，优选为70℃～95℃，最佳为75～90℃。在制作氨氯地平-PEG熔融液的过程中，需要不断的搅拌，使其成为均相，此时熔融液中会含有一定量的空气，在滴丸生产中应把空气排除掉，否则将影响滴丸的圆整度。因此，熔融液制好后，必须保温放置一段时间，使熔融液中的空气完全排除干净。将氨氯地平-PEG熔融液在80℃下分别保温20、25、30分钟，然后分别滴制滴丸，观察滴丸的表面是否有空斑，以确定最佳保温时间。结果发现，保温20、25分钟的熔融液滴制的滴丸表面有少量很小的空斑，表明保温20、25分钟气泡没有完全赶净保温30分钟的熔融液滴制的滴丸表面光滑，无空斑，表明熔融液在30分钟后已完全除净。因此，本专利技术药物的制备方法中，熔融液的保温时间为至少20分钟，优选为至少30分钟。熔融液从滴头滴下时会有一小拖尾，且熔融液在空气中运行时则又可能带入一小部分空气，如果冷凝液上部温度太低，则拖尾来不及收回、空气来不及排出熔融液即已凝固，影响滴丸园整度和表面光滑度。冷凝液下层温度过高，熔融液冷凝不完全，滴丸会在冷凝液管底部粘连，也影响滴丸圆整度。经过试验，上层冷凝液高度宜控制在20cm左右为好，下层高度以30cm为佳，在此高度下，滴丸冷凝完全，成型性好，不粘连。因此，本专利技术药物的制备方法中，冷凝液上部的温度为10～45℃，优选温度15～35℃，最佳温度20～30℃；冷凝液下部的温度为-10～10℃优选温度-5～5℃，最佳温度-3～3℃。上部冷凝液高度宜为10～35cm，优选高度15～30cm，最佳高度20cm；下部冷凝液高度宜为20～40cm，优选高度25～35cm，最佳高度30cm。本专利技术对滴速、滴距等因素进行了考察研究。本专利技术药物的制备方法中，滴距为2～8cm，滴速为10～100滴/分钟；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨氯地平有机酸盐的滴丸，其特征在于它是由氨氯地平有机酸盐和药用辅剂按照一定比例制备而成的滴丸。

【技术特征摘要】
CN 2005-6-7 20051007484371.一种氨氯地平有机酸盐的滴丸，其特征在于它是由氨氯地平有机酸盐和药用辅剂按照一定比例制备而成的滴丸。2.一种如权利要求1所述的滴丸，其特征在于该滴丸丸重为10mg～60mg；优选20mg～50mg；更优选25～45mg。3.一种如权利要求1所述滴丸中的氨氯地平有机酸盐，其特征在于包括氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等药学可使用的有机酸盐，优选苯磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平和马来酸氨氯地平。4.一种如权利要求1～3所述的药物滴丸，其特征在于该滴丸中包含的氨氯地平的量为滴丸总重量的5％～40％(W/W)；优选5％～20％(W/W)；药用辅剂为一种或几种药用辅料组成，占滴丸总重量的60％～95％(W/W)。5.根据权利要求1～4所述的氨氯地平滴丸的制备方法，其特征在于用如下方法制备。(1)熔融液的制备方法1按配方量称取处方中的各药用辅剂，加热熔化，加入配方量的氨氯地平，充分搅拌使其熔融或混悬分散均匀，制得熔融液；或者方法2按配方量称取氨氯地平，加入适量助溶剂，微热溶解后，加于配方量的药用辅剂熔融液中，搅拌混合均匀，挥干助溶剂，分散均匀后，制得熔融液；(2)滴丸的制备将熔融液置滴丸机的贮液筒内，保温，以一定的滴速滴入适当温度下的冷凝液中，冷凝成丸，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王智民，仝燕，
申请(专利权)人：北京振东光明药物研究院，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]