N-(2-芳基-丙酰基)-磺酰胺在治疗脊髓损伤上的用途制造技术

以通式（Ⅰ）所示的Ｎ－（２－芳基－丙酰基）－磺酰胺可用于治疗脊髓损伤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是关于通式(I)所示的N-(2-芳基-丙酰基)-磺酰胺在制备治疗脊髓损伤药物中的用途， 其中R2是芳基，R是直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、环已基、邻-甲苯基、3-吡啶基、2-吡啶基-乙基、对-氰基-苯甲基、对-氨基苯甲基、3-氰基-1-丙基、4-氨基丁基、烷氧基乙烯基CH3-(CH2)ni-(OCH2CH2)mi基，其中ni是0或1，mi是1-3的一个整数、或基团P1P2N-CH2-CH2，其中P1和P2各自是H、C1-C3烷基、苄氧基-羰基、α-，β-或α吡啶并羰基、羧基羰基或烷氧羰基羰基、或当P1、P2连接N原子时它们与N原子相连形成苯二甲酰亚氨基、哌啶子基、吗啉代残基；R’是H或直链或支链C1-C3烷基，优选氢。
技术介绍
脊髓损伤(SCI)是神经学和医学上最令人沮丧的疾病之一。绝大多数SCI病人是年轻人，严重损伤的大多数存活者面临康复有限和永久性残疾的前景。SCI新病例的发生率高，美国每年新发生的截瘫或四肢瘫痪病例超过12000人(Sekhon等，Spine 26S2-S12，2001)。随着治疗的改进，SCI的病死率稳定下降。结果仅美国SCI残疾病人数现已接近200,000。目前特别需要有效的紧急干预来限制永久损伤的病人数目和给予新受伤者真正的希望。当前SCI治疗局限于高剂量糖皮质激素治疗，此法只用于损伤后数小时内给药(Bracken M B等，The England Journal of Medicine.3221405-11，1990)。类固醇发挥其适中有效作用的机制仍不清楚，虽然它们一般能促进对脂质过氧化的保护作用。甲基强的松的确能通过抑制受损脊髓中的脂质过氧化而抑制膜和神经微丝的破裂(Braughler J M等，JNeurosurg 67102-05，1987)。尽管高剂量糖皮质激素治疗有很多缺点，但仍是SCI唯一可得到的治疗方法。现知SCI的病理发生涉及细胞因子，特别是肿瘤坏死因子(TNF)，其表达导致SCI后神经死亡(Beattie M S等，Progress in Brain Reseach13737-47，2002)和白细胞浸润。SCI导致的原发性损伤特征是神经和血管结构破坏，和继发性级联反应共同导致组织的额外损伤。认为以活化的小神经胶质细胞和白细胞聚集为特征的创伤后炎症促进了继发的病理改变(Mautes A E M等，Physical Therapy 80673-87，2000)。阻断中性白细胞或巨噬细胞流入和抑制损伤脊髓中巨噬细胞吞噬和分泌活性为目标的策略导致了神经保护作用和运动功能改善(古Giulian D等，Ann Neurol2733-42，1990；Taoka Y等，Neuroscience 781177-82，1997)。的确，按照现有的知识，选择性抑制白介素-8(CXCL-8)诱导的趋化性不能充分保护SCI。事实上，科学文献已鉴定到参与SCI病因的许多因子，其中因子CXCL-8不能肯定是最重要的因子之一例如Taoka等(Journalof Neurotrama 18533-43，2001)报道给予抗P-选择素单克隆抗体作为白细胞粘附特异性阻断剂来抑制白细胞的募集，显著降低了SCI后观察到的运动失调。此外，近年研究证明，在长期SCI病人中，炎症介导剂，包括自介素-2、白介素-6、可溶性白介素-2受体和胞内粘附分子-1(ICAM-1)的血浆水平升高，这些可能是功能恢复缓慢的病理因素(Segal J L等，ArchPhys Med Rehabil 7844-47，1997)。美国专利US 2001/0016195公开了用拮抗剂(如抗各种细胞因子包括IL-1、IL-6和IL-8的抗体)治疗许多不同的疾病，包括SCI。该文献并未将SCI与IL-8抑制相联系。随后从该文献资料中得出，炎症应答反应(或至少白细胞募集)的特异性抑制剂看来是抑制SCI所必须的。通式(I)的N-(2-芳基-丙酰基)-磺酰胺已公开于EP 1123276和欧洲专利申请EP 04101202.2中。据报告文中所述的磺酰胺可用于例如预防和治疗炎症部位多形核中性白细胞(PMN白细胞)募集加剧所导致的组织损伤。
技术实现思路
本专利技术人令人惊奇地发现所述的通式(I)磺酰胺，特别是下式(Ia)所示的磺酰胺能有效保护免发生SCI的脊髓功能损伤， 其中，R代表1-3个取代基，可以相同或不同地选自氢、卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、C1-C7酰氧基、氰基、硝基、氨基、C1-C3酰氨基、卤代C1-C3烷基、卤代C1-C3烷氧基、苯甲酰基、4-(2-甲基-丙基)-苯基、3-苯氧基-苯基、2-[4-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)苯基]、5-苯甲酰基-噻吩-2-基、4-噻吩酰基-苯基、C1-C2-卤代烷基磺酰氧基。通式(Ia)化合物中，R较佳为代表氢、4-异丁基、3-苯甲酰基、4-三氟甲磺酰氧基。在大鼠实验模型中已证明(详述见后)，采用两种代表性通式(I)化合物，即通式(II)化合物及其赖氨酸盐(L-赖氨酸或DL-赖氨酸)和通式(III)化合物，能保护免受SCI的功能损伤。这两种化合物被发现在体内模型中活性均很高。 (R)-布洛芬甲磺酰胺 R-2-[(4’-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺通过对创伤后空洞延伸和少突神经胶质细胞凋亡及白细胞浸润的评价，通式(II)化合物和通式(III)化合物也减少了组织损伤。本专利技术通过以下实施例进行阐述。附图说明图1所示为(R)-布洛芬甲磺酰胺对大鼠在SCI后不同时间功能恢复(运动评分)的作用。图2所示为R-2-[(4’-三氟甲磺酰氧基)苯基]-N-甲磺酰基丙酰胺对大鼠在SCI后不同时间功能恢复(运动评分)的作用。图3所示为(R)-布洛芬甲磺酰胺皮下连续灌注后对大鼠功能恢复的作用，其中该化合物的灌注速度为2.5mg/kg/h或5mg/kg/h或10mg/kg/h，直至SCI后14天。图4所示为(R)-布洛芬甲磺酰胺皮下连续灌注后对大鼠功能恢复的作用，其中该化合物在SCI后24小才开始给予，灌注速度为10mg/kg/h，直至SCI后14天。具体实施例方式实施例将体重240-260g的成年Sprague-Dawley大鼠(雌)在标准饲养条件(22±2℃，65％湿度、6点至20点人工光照)下的动物设施中进行饲养。自由进食标准的干食料和水。按前述报导(Gorio A等，Proc Natl Acad Sci USA 999450-9455，2002)，给大鼠进行SCI。损伤装置用计算机控制，不受重力影响。施加的力为每秒1N。SCI后24小时、4、7、11、15、19和27天，进行“自由活动试验”评价后肢残疾的恢复。“自由活动试验”可检测脚的定位感和关节转动。功能恢复的质量按照俄亥俄大学开发的“BBB评分”定量表示。该试验通过观察大鼠后肢在无障碍的自由开放空间中的运动评定该肢体的自由运动缺陷0分受损大鼠二后肢不能活动 1分髋或膝关节有少许运动，2-6分三个关节的伸展运动逐渐有所进展7分三关节活动良好8分动物行走不用跖肌支撑体重，9-11分动物从偶尔到逐渐地经常性用跖肌支撑体重行走12分行走时前肢和后肢偶尔协同13-14分前肢渐进地协同运动15分行走时始终用跖本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的Ｎ－（２－芳基－丙酰基）－磺酰胺在制备治疗脊髓损伤的药物中的用途，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［２］是芳基，Ｒ是直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、三氟甲基、环已基、邻－甲苯基、３－吡啶基、２－ 吡啶基－乙基、对－氰基－苯甲基、对－氨基苯甲基、３－氰基－１－丙基、４－氨基丁基、烷氧基乙烯基ＣＨ↓［３］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎｉ］－（ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［ｍｉ］－基，其中ｎｉ是０或１，ｍｉ是１－３的一个整数、或基团Ｐ↓［１］Ｐ↓［２］Ｎ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，其中Ｐ↓［１］和Ｐ↓［２］各自是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、苄氧基－羰基、α－，β－或α－吡啶并羰基、羧基羰基或烷氧羰基羰基、或当Ｐ↓［１］、Ｐ↓［２］连接Ｎ原子时它们与Ｎ原子相连形成苯二甲酰亚氨基、哌啶子基、吗啉代残基；Ｒ’是Ｈ或直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，优选氢。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2004-3-25 04007177.11.通式(I)所示的N-(2-芳基-丙酰基)-磺酰胺在制备治疗脊髓损伤的药物中的用途， 其中R2是芳基，R是直链或支链C1-C6烷基、三氟甲基、环己基、邻-甲苯基、3-吡啶基、2-吡啶基-乙基、对-氰基-苯甲基、对-氨基苯甲基、3-氰基-1-丙基、4-氨基丁基、烷氧基乙烯基CH3-(CH2)ni-(OCH2CH2)mi-基，其中ni是0或1，mi是1-3的一个整数、或基团P1P2N-CH2-CH2-，其中P1和P2各自是H、C1-C3烷基、苄氧基-羰基、α-，β-或α-吡啶并羰基、羧基羰基或烷氧羰基羰基、或当P1、P2连接N原子时它们与N原子相连形成苯二甲酰亚氨基、哌啶子基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：R贝尔蒂尼，F科洛塔，
申请(专利权)人：冬姆佩制药股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]