N-(2-芳基-丙酰基)-磺胺类化合物及其药物组合物制造技术

通式（１）所示的化合物可用于预防和治疗因多形核嗜中性白细胞（ＰＭＮ白细胞）在炎症部位恶性聚集造成的组织损伤，化合物中的Ｒ和Ｒ↓［２］由说明书定义。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
N－(2－芳基－丙酰基)－磺胺类化合物及其药物组合物的制作方法此为中国专利申请CN 99812451.6，“N-(2-芳基-丙酰基)-磺胺类化合物及其药物组合物”，的分案申请。本专利技术涉及N-(2-芳基-丙酰基)-磺胺类化合物及其药物组合物，该组合物可用于预防和治疗多形核嗜中性白细胞(PMN白细胞)在炎症部位恶性聚集所致的组织损伤。趋化性是一种细胞反应，它引起特定血细胞(巨噬细胞、粒细胞、多形核嗜中性白细胞)随着化学刺激(趋化因子)顺刺激剂的浓度梯度方向迁移。最具有代表性的趋化因子是补体剪切产物C5a，细菌表面裂解产生或合成的N-甲酰肽，例如甲酰基-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(f-MLP)，最重要的是称为白介素IL-8的一类细胞因子。白介素IL-8是大多数有核细胞(成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞和上皮细胞)接触TNF-α(肿瘤坏死因子)、白介素IL-1α和IL-1β和细菌细胞壁的脂多糖(LPS)时产生，或嗜中性白细胞本身在LPS和细菌N-甲酰肽(fMPL样肽)作用下产生的一种内源性趋化因子。这一趋化因子[又称嗜中性白细胞活化因子(NAF)、T细胞趋化因子、单核细胞源嗜中性白细胞趋化因子(MDNCF)]控制着一系列与IL-8受体结合的IL-8样趋化因子[GROα、β、γ和NAP-2](Chang等，免疫学杂志148451，1992)。在趋化因子的作用下，嗜中性白细胞发生形态改变，使它们倾向于迁移和活化，最后发生脱粒、耗氧，并产生氧自由基。所有这些作用在嗜中性白细胞接触趋化因子后的数秒内发生，其生物化学特征在于胞内Ca2+离子、Na+离子和c-AMP水平瞬间升高，细胞膜电势因而改变。趋化因子诱导[Ca2+]i升高后，G蛋白、磷脂酶C、A2和花生四烯酸级联被活化，并形成环加氧酶和脂氧合酶产物(L.Harvath的“嗜中性白细胞趋化性调节”，医学化学报道年报，ps.233-235，Vol.24，1992和该论文所引用的文献)。嗜中性白细胞是抵挡细菌感染的第一道防线，因为它们会从外周血流通过内皮细胞界和组织基质向感染部位迅速迁移，在此发挥其特殊的作用，例如破坏微生物、清除被损伤细胞和促进组织修复(M.A.Goucerot-Podicalo等，病理学和生物学(巴黎)44，36，1996)。在以嗜中性白细胞恶性聚集为特征的特定病理情况下，以上有益的聚集作用被组织损伤的进一步恶化所抵消，这种恶化延缓愈创过程，最严重时，可能导致患者死亡。最近，有重要而可信的证据支持以下假设局部缺血和重充血损伤，以及氧过多性肺损伤与存在活化嗜中性白细胞有关，而细胞损害则是这一作用的直接后果。实验模型[N.Sekido等，自然365，654，1993和T.Matsumoto等，实验室研究77，119，1997]和人临床病理学报道[A.Mazzone等，最新医学发展85，397，1994；T.C.Fisher和H.J.Meiselmann，凝血研究74(增刊1)，S21-S34，1994；G.Ricevuti等，动脉硬化91，1，1991]证实了这一点，其中，细胞损伤与PMN白细胞浸润的程度和范围直接、严格相关，IL-8细胞因子则越来越被认为是这种浸润的最具特异性和最强的活化剂。在这些情况的致病过程中，在诸如C5a、PAF、LTB4等激活嗜中性白细胞的各种趋化因子(它们参与嗜中性白细胞的直接迁移)之外，IL-8也具有重要作用它由单核巨噬细胞产生，而这种产生能通过产生前新IL-8和附近非免疫细胞对其产生的诱导而介导其他炎性细胞迁移[A.P.Metiko等，临床研究杂志90，791，1992]。在急性呼吸机能不全(ARDS)患者中，空间和肺液内嗜中性白细胞的恶性存在(疾病的特征之一)与细胞因子的高浓度显著相关。另一方面，患者肺水肿液内NAP-1/IL-8的浓度与诱导嗜中性白细胞趋化性所需的最佳浓度相符(E.J.Miller等，呼吸疾病评论146，437，1992)；最后，死亡率与肺泡液内的高浓度IL-8之间存在着密切的关联(A.Kurdowska等，免疫学杂志157，2699，1996)。在这场争论中，特别重要的是用抗IL-8抗体所得的结果，该抗体能够在急性呼吸机能不全和管内滴注热灭活酿脓链球菌(OK-432)引起内毒素血症肺损伤的模型中中和细胞因子的作用(K.Yokoi等，实验室研究76，376，1997)。急性心肌梗塞患者在发作后24小时内表现出血清IL-8显著升高(13-1100ng/L)。这一升高将在心肌细胞损伤的发展中起极其重要的作用，因为该细胞因子对嗜中性白细胞及其在组织损伤中的作用具有很强的刺激力(Y.Abe等，心脏病杂志70，132，1993)，在临床局部缺血情况发展中，这种作用更多地取决于重充血过程而不是缺血持续时间。最近在一个重充血模型中证明，在兔脑内点局部缺血后，用抗IL-8抗体治疗能减轻脑水肿和缩小损伤面积(T.Matsumoto等，实验室研究，77，119，1997)。该模型中观察到的脑组织内IL-8显著升高证明灌注组织内IL-8的局部产生及其在血管壁内活化嗜中性白细胞内的存在共同决定组织损伤的程度。嗜中性白细胞与趋化剂之间的受体相互作用对于趋化性来说是决定性的；IL-8通过两种人嗜中性白细胞上和部分T细胞上的不同受体(CXCR1和CXCR2)参与这一作用(L.Xu等，白细胞生物学杂志57，335，1995)。N-(2-羟基-4-硝基苯基)-N′-(2-溴-苯基)脲选择性地抑制IL-8与嗜中性白细胞表面受体CXCR2结合，IC50为22nM，可证明这一点(J.R.White等，生物化学杂志273，10095，1998)。结果，IL-8(1nM)和GROα(10nM)激发的人嗜中性白细胞趋化性受到IC50相似(20-60nM)地抑制[补体C5a激发的趋化性的IC50则为50-330nM]，但并不抑制相同人嗜中性白细胞内IL-8或最佳浓度LTB4诱导的Ca2+i动员。最近(1998年2月28日)的WO98/07418提出了将苯基脲用于治疗白介素8(IL-8)介导的病理的专利。在研究评价酮洛芬(S)和(R)对映体对于其外消旋体消炎活性的贡献，以及它们在细胞因子调节中的作用时(P.Ghezzi等，实验医学和治疗学杂志，1999，在印)，出人意料地发现，具有手性和非手性有机碱(organic bases)的单对映体的盐剂量依赖性性地抑制IL-8在PMN白细胞内诱导的Ca2+胞内浓度升高([Ca2+]i(本申请人在意大利的专利申请n°MI98A000146(28.01.1998)。用La(镧)离子进行的竞争研究证明这些盐对于嗜中性白细胞IL-8应答的抑制作用既不是受体相互作用的结果也不是IL-8受体表达受阻的结果，而是选择性抑制Ca2+作用的结果，这种抑制的程度足以阻止细胞因子激活嗜中性白细胞特有的一系列反应嗜中性白细胞趋化性和脱粒(同时释放出弹性酶、组织蛋白酶等酶)。而且，单对映体还抑制C5a和fMLP诱导的趋化性和[Ca2+]i升高，虽然效率略低。这两种单对映体的主要区别在于(R)对映体作为CO酶抑制剂的效力较低(低约10-100倍)。所以，与(S)对映体相比，(R)对映体的PG合成抑制活力较低，PG则具有抑制和本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｒ（－）－２－［（４－异丁基）苯基］丙酰胺作为白介素８诱导的嗜中性白细胞趋化性和脱粒作用抑制剂的用途。

【技术特征摘要】
IT 1998-10-23 MI98A0022801...

【专利技术属性】
技术研发人员：R贝尔蒂尼，C比萨里，V萨巴蒂尼，S波热焦，G卡塞利，M阿莱格蒂，MC切斯塔，CA甘多利，M曼托瓦尼，F科洛塔，
申请(专利权)人：冬姆佩股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]