用作镇咳药的2,2-二取代的1,3-二氧环戊烷制造技术

本发明专利技术叙述了（±）３－（４－苯基－１－哌嗪基）－１，２－丙二醇环缩醛类、它们光学拆分法、以及其用作制备（－）３－（４－苯基－１－哌嗪基）－１，２－丙二醇（左羟丙哌嗪）及其盐类的中间体。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2－二取代的1,3－二氧环戊烷的制作方法
本专利技术涉及(±)3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇环缩醛类、它们的光学拆分法以及其用作为制备(-)3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1，2-丙二醇(左羟丙哌嗪)及其盐类的中间体。在以一般式(1)表示的本专利技术的化合物中，Ra和Rb优选为含有少于6个碳原子的烷基。Ra和Rb优选相同；Ra和Rb更优选为甲基或乙基或者，与它们连接的碳原子一起形成含有5至6个碳原子的环。本专利技术还涉及以一般式(1)表示的2，2-取代的1，3-二氧环戊烷的纯对映体一价盐，其含有药学上可接受的手性酸，如L-苹果酸、D-酒石酸和L-酒石酸、D-扁桃酸和L-扁桃酸、L-樟脑磺酸和D-樟脑磺酸。本专利技术特别优选的化合物是(±)1，2-亚环戊基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-亚环己基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；(±)1，2-(3-亚戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇；S(-)-1，2-亚环己基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸盐； S(-)-1，2-亚环戊基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇L-酒石酸盐。以一般式(1)表示的本专利技术的化合物是以苯基哌嗪与以一般式(2)表示的(±)1，2-甘油基-二氧环戊烷反应而制成 式中X选自由氯、溴、碘及适当磺酯(R-SO3-)组成的组，其中R选自由C1-C3烷基(优选为甲基)、三氟甲基、苯基、对甲苯基及对甲氧苯基组成的组。以一般式(2)表示的二氧环戊烷为已知化合物和/或可按已知方法制备。以一般式(2)(X＝R-SO3-)表示的磺酯是用酸酐或用一般式(3)表示的烷基和/或芳基磺酰氯与以一般式(4)表示的(±)2，2-取代的1，3-二氧环戊烷-4-甲醇经酯化作用而制备R-SO3H(3) 式中Ra和Rb的定义同上所述。以一般式(4)表示的化合物为已知化合物。事实上，以一般式(4)表示的外消旋物已经用作发酵拆分法的底物。在Org.Synth.Coll.Vol III的一文中叙述了以甘油为原料制备消旋-异亚丙基甘油。以一般式(2)表示的4-卤甲基-二氧环戊烷，式中X是氯、溴或碘，可以用一般式(2)表示的相应磺酸盐(X＝RSO3-，其中的R同上所述)为原料，通过在惰性溶剂中与碱或碱土金属卤化物反应而制成，而惰性溶剂选自由丙酮、甲乙酮、四氢呋喃、二恶烷、二甲基亚砜、乙腈、C1-C4醇及它们的混合物组成的组。所述化合物的优选合成方法包括如欧洲专利EP0930311(21.07.1999)所述那样，使相应的3-卤-1，2-丙二醇进行二氧环戊烷化反应。特别优选为3-氯-丙-1，2二醇；优选缩醛剂是甲醛、乙醛和苯甲醛、丙酮、二乙酮、二苯甲酮、环己酮、缩醛和/或其烯醇酯，如2，2-二甲氧丙烷、2，2-二甲氧乙烷、2-甲氧基-丙烯。此外，以一般式(2)(X为氯或溴)表示的二氧环戊烷也可以按照法国专利FR1522153或Blicke FF等人在J.A.C.S(741735页，1972年及761226页，1954年)所述制备(+)2-氯甲基-1，4-二螺-癸烷的方法，以表氯醇或表溴醇与环烷酮进行缩醛作用而制成。在用于把仲胺转化成叔胺的常规反应条件下，每摩尔以一般式(2)表示的烷基化剂配至少1摩尔或稍稍过量的苯基哌嗪，在至少1摩尔中和碱的存在下使苯基哌嗪与以一般式(2)表示的1，2-甘油基-二氧环戊烷进行烷基化反应。使用的中和碱与以一般式(2)表示的烷基化剂至少等摩尔量，并选自由磨细的无机碱，如碱或碱土金属(钠、钾、镁、钙)的碳酸盐或碳酸氢盐或钙或镁的氧化物，或叔胺，如三乙胺、二甲苯胺或二乙苯胺，芳香胺，如吡啶、甲基吡啶和可力丁，以及若有需要，苯基哌嗪本身组成的组，而苯基哌嗪可在以后再循环进入后续生产循环。甲基化反应可在加热，选择性地可在诸如甲苯或二甲苯等惰性溶剂中进行，当反应在溶剂回流的条件下进行时，有利于缩短反应时间。甲基化反应完成后，过滤或通过离心去掉任何不溶性物质，然后用水反复洗涤有机相直至容易除去杂质和副产物，蒸发掉溶剂，得到高产率残余物，其由以一般式(1)表示的基本纯1，3-二氧环戊烷组成，通过直接结晶或与1摩尔等量的羧酸进行成盐作用都可以回收该化合物。化合物(1)及其盐均很容易从常规溶剂结晶析出因此，本专利技术的方法使由于微量缩水甘油和/或表卤代醇以潜在杂质存在的污染危险减至最小。以一般式(1)表示的化合物的一价盐可通过常规方法制备，如以等分子量所需要的酸在一适当溶剂中进行成盐作用，然后通过结晶析出所生成的盐。业已发现，化合物(1)与手性酸，特别是与酒石酸的成盐作用是一种高产率回收化合物(1)的S-对映体的有效光学拆分法。所述(S)(-)对映体及其盐用作镇咳药或者作为以一般式(1)表示的(-)1，3-二氧环戊烷的水溶液进行热水解反应合成(-)3-(4-苯基-1-哌嗪基)-丙-1，2-二醇(左羟丙哌嗪)的中间体，过量1摩尔无机酸，如盐酸，或羧酸，如乙酸、丙二酸或柠檬酸的稀释水溶液可加快水解反应的进行。边强烈搅拌边向11.98g(±)2，3-氧-(3-亚戊基)-甘油甲苯磺酸盐的正丁醇溶液(70ml)中加入4.5g磨细的碳酸钠，再加入6ml苯基哌嗪。混合物在搅拌条件下回流，并在回流温度下反应20小时。然后，在减压下蒸发掉正丁醇，用水使残余物溶解，用乙酸乙酯反复萃取。干燥和过滤混合有机相，再在真空条件下蒸发溶剂，将所得的残余物在含水甲醇中结晶析出，得到8.95g(±)1，2-(3-亚戊基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，也称为4-苯基哌嗪、1-(2，2-二乙基-1，3-二氧环戊烷-4-基-甲基)。实施例2按实施例1所述步骤，用(±)2，3-氧-(2-亚丙基)-甘油甲苯磺酸盐制成(±)1，2-(2-亚丙基)-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇，也称为4-苯基哌嗪、1-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基-甲基)。实施例3在惰性气氛中，向3.28g(±)1，4-二螺-癸烷-2-氯甲烷的甲苯溶液(16mL)加入5.45ml苯基哌嗪。然后，使反应混合物回流直至反应完成(约8小时)。将反应混合物冷却至大约50℃，加入10ml水，强烈搅拌至少10分钟。分离有机相和水相，并用水反复洗涤有机相。蒸发掉溶剂，得到溶解在加热异丙醇的粘稠油品(15mL)。所得溶液缓慢地冷却，分离出结晶固体，即(±)1，2-亚环己基-3-(4-苯基哌嗪-1-基)-丙-1，2-二醇。1H-NMRδ7.26(t，2H，J＝7.4Hz)；δ6.95(d，2H，J＝8.9Hz)；δ6.85(t，1H，J＝7.28Hz)；δ4.3(m，1H，J＝6.1Hz)；δ4.1(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝6.1Hz)；δ3.65(dd，1H，J1＝8.0，J2＝7.1Hz)；δ3.2(t，4H，J＝5.05Hz)；δ2.9÷2.55(m，6H)；δ1.7÷1.3(m，10H)。实施例4按实施例1和3所述步骤，以1，3-二氧环戊烷，其选自下列组成的组(±)1，4-二螺-壬烷-2-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
以一般式（１）表示的化合物，其特征在于：一般式（１）表示如下 ＊＊＊ （１） 式中，每个Ｒａ和Ｒｂ可以相同或不同，表示氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基，或Ｒａ和Ｒｂ与它们连接的碳原子一起形成可选择性取代的４至７个原子的碳环。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿莱格蒂，MC切斯塔，R柯蒂，L尼可里尼，
申请(专利权)人：冬姆佩股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]