作为嘌呤能受体拮抗剂的嘌呤衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物或其药学可接受盐或前体药物在可以受益于嘌呤受体、特别是腺苷受体和更具体是Ａ↓［２Ａ］受体的阻滞的疾病的治疗或预防中的应用，其中Ｒ↓［１］选自烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，硫代烷基，硫代芳基，ＣＮ，卤素，ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］，ＮＲ↓［４］ＣＯＲ↓［５］，ＮＲ↓［４］ＣＯＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］，ＮＲ↓［４］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［７］和ＮＲ↓［４］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［７］；Ｒ↓［２］选自含Ｎ，Ｏ或Ｓ的杂芳基，其中该杂芳基通过与一个或两个Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原子相邻的不饱和碳原子连接，不是邻，邻－二取代的杂芳基；Ｒ↓［３］选自Ｈ，烷基，ＣＯＲ↓［８］，ＣＯＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］，ＣＯＮＲ↓［８］ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］，ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１１］和ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１１］；Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地选自Ｈ，烷基和芳基或者当Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］在（ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］）基团中时则Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］可以连接形成杂环；Ｒ↓［７］选自烷基和芳基；Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立地选自Ｈ，烷基和芳基，或Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］可以连接形成杂环，或当Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］在（ＣＯＮＲ↓［８］ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］）基团中时，Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］可以连接形成杂环基，和Ｒ↓［１１］选自烷基和芳基；特别是其中该疾病是运动障碍例如帕金森氏病或该疾病是抑郁、认知或记忆损伤、急性或慢性疼痛、ＡＤＨＤ或发作性睡眠，或用于对象中的神经保护；式（Ⅰ）的化合物用于治疗；和式（Ⅰ）的新化合物本身。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及嘌呤衍生物及其在治疗中的用途。具体而言，本专利技术涉及其中嘌呤能神经传导的减少可能具有有益作用的疾病的治疗。本专利技术特别涉及腺苷受体和具体是腺苷A2A受体的阻滞，以及运动障碍如帕金森氏病的治疗。运动障碍带来严重的健康问题，尤其是在老龄人群中。这些运动疾病常常导致脑损伤。涉及基底神经节导致的运动障碍的病症包括帕金森氏病，杭廷顿氏舞蹈病和威尔逊氏病。此外，运动障碍经常引起脑部缺血的后遗症和其它神经障碍。目前存在四类帕金森氏病的症状震颤，僵化，运动不能和体位改变。该疾病一般还与抑郁、痴呆和全面认知力衰退有关。帕金森氏病在总人口中的流行是每1,000人中有1人。在60岁以上的人群中发生率增加到每100人中为1人。黑质中的多巴胺能神经元的变性和随后纹状体中多巴胺间质浓度的降低决定了帕金森氏病的恶化。黑质中细胞的约80％一定是在帕金森氏病的临床症状表现之前就已被破坏。目前用于治疗帕金森氏病的方案基于神经递质替代疗法(L-二羟基苯基乙酸(L-DOPA))，单胺氧化酶的抑制(例如Deprenyl_；)，多巴胺受体激动剂(例如溴隐亭和阿朴吗啡)和抗胆碱能药(例如苯扎托品，邻甲苯海拉明)。神经递质替代疗法尤其无法提供巩固的临床效益，特别是在长时间治疗后当症状继继续续恶化时，而且这种治疗也与指痉病和舞蹈病的不随意运动，恶心和呕吐有关联。此外现有疗法无法治疗导致患者持续认知力衰退的进行性神经变性疾病。尽管有新药物批准，医学上仍然需要用于运动障碍，尤其是帕金森氏病的改进疗法。特别是，需要不必经常给药的有效疗法，与减少严重副作用有关的有效疗法，和控制或逆转进行性神经变性疾病的有效疗法。最近A2腺苷受体的阻滞已经参与运动障碍例如帕金森氏病的治疗(Richardson，P.J.等，Trends Pharmacol.Sci.1997，18，338-344)和脑部缺血的治疗(Gao，Y.和Phillis，J.W.，Life Sci.1994，55，61-65)。腺苷A2A受体拮抗剂在运动障碍如帕金森氏病中的潜在实用性目前已经被评述(Mally，J.和Stone，T.W.，CNS Drugs，1998，10，311-320)。腺苷是一种天然存在的嘌呤核苷，它具有多种充分证实的调节功能和生理作用。在药物发现中这种内源性核苷的中枢神经系统(CNS)作用特别引入注目，因为嘌呤能药物在CNS障碍中具有的治疗功效(Jacobson，K.A.等，J.Med.Chem.1992，35，407-422)。这种治疗功效使腺苷受体激动剂和拮抗剂的领域中产生大量最新的研究努力(Bhagwhat，S.S.；Williams，M.Exp.Opin.Ther.Patents 1995，5，547-558).腺苷受体代表嘌呤核苷酸和核苷受体组的亚类(P1)，称作嘌呤受体。主要的在药理学上不同的腺苷受体亚型称作A1，A2A，A2B(高和低亲合力的)和A3(Fredholm，B.B.，等，Pharmacol.Rev.1994，46，143-156)。腺苷受体存在于CNS(Fredholm，B.B.，NewsPhysio.Sci.，1995，10，122-128)中。P1受体介导药物的设计已被评述过(Jacobson，K.A.，Suzuki，F.，Drug Dev.Res.，1997，39，289-300；Baraldi，P.G.等，Curr.Med.Chem.1995，2，707-722)，并且这些化合物据称适用于脑部缺血或神经变性性疾病，例如帕金森氏病的治疗(Williams，M.和Burnstock，G.Purinergic Approaches Exp.Ther.(1997)，3-26.EditorJacobson，Kenneth A.；Jarvis，Michael F.PublisherWiley-Liss，New York，N.Y.)。已经推测过，黄嘌呤衍生物例如咖啡因可以提供一种注意力缺陷多动障碍(ADHD)的治疗方式。大量研究证明咖啡因对控制ADHD的症状具有有益效果(Garfinkel，B.D.等，Psychiatry，1981，26，395-401)。腺苷受体的拮抗作用被认为解释了咖啡因在人体中的重要行为效应，并且因此腺苷A2A受体的阻滞可以解释在ADHD患者中观察到的咖啡因的作用。所以选择性A2A受体拮抗剂可以为ADHD提供有效的治疗而没有目前疗法中有关的不良副作用。人们认识到腺苷受体在调节睡眠模式中起重要作用，并且实际上腺苷拮抗剂例如咖啡因具有有效兴奋作用并可以用来延长清醒(Porkka-Heiskanen，T.等，Science，1997，276，1265-1268)。目前的证据提示腺苷在调节睡眠中的作用的实质作用是通过腺苷A2A受体介导的(Satoh，S.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1996)。因此，选择性A2A受体拮抗剂可能有利于抵消睡眠障碍例如睡眠过度或发作性睡眠中的过度睡意。最新观察到患有重性抑郁的患者表现出对血小板中腺苷激动剂诱发的刺激反应迟钝，提示了A2A受体功能的调节异常可能存在于抑郁过程中(Berk，M.等，2001，Eur.Neuropsychopharmacol.11，183-186)。动物模型中的实验证据证实A2A受体功能的阻滞带来抗抑郁活性(E1 Yacoubi，M等Br.J.Pharmacol.2001，134，68-77)。因此，A2A受体拮抗剂可以为患者中重性抑郁和其它情感障碍的治疗提供一种新的疗法。腺苷A2A受体的药理学已经过评述(Ongini，E.；Fredholm，B.B.Trends Pharzacol.Sci.1996，17(10)，364-372)。在上述通过阻滞A2腺苷受体对运动障碍的治疗中一种可能的优先机理是腺苷A2A受体与CNS中多巴胺D2受体之间功能联接的迹象。一些早期的研究(例如Ferre，S.等，Stimulation of high-affinity adenosine A2receptor decreases the affinity of多巴胺D2receptor in ratstriatal membranes.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991，88，7238-41)已经概括在两篇最新的文章中(Fuxe，K.等，Adenosine Adenine nucleotides Mol.Biol.Iitegr.Physiol.，[Proc.Int.Symp.]，5th(1995)，499-507.EditorsBelardinelli，Luiz；Pelleg，Amir.PublisherKluwer，Boston，Mass.；Ferre，S.等，Trends Neurosci.1997，20，482-487)。随着这些研究的结果深入到腺苷A2A受体在CNS中的功能作用，尤其是A2受体与强直性昏厥之间有关的体内研究(Ferre等，Neurosci.Lett.1991，130，162-4；Mandhane，S.N.等.，Eur.J.Pharmacol1997，328，135-141)现已对选择性结合腺苷A2A受体的药物成为帕金森本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其药学可接受盐或其前体药物在制备用于可以受益于嘌呤受体的阻滞的疾病的治疗或预防的药物中的用途：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］选自烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，硫代烷基，硫代芳基，ＣＮ，卤素，ＮＲ↓［５ ］Ｒ↓［６］，ＮＲ↓［４］ＣＯＲ↓［５］，ＮＲ↓［４］ＣＯＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］，ＮＲ↓［４］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［７］和ＮＲ↓［４］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［７］；Ｒ↓［２］选自含Ｎ，Ｏ或Ｓ的杂芳基，其中该杂芳基通过与一个或两个Ｎ、Ｏ或Ｓ杂原 子相邻的不饱和碳原子连接，不是邻，邻－二取代的杂芳基；Ｒ↓［３］选自Ｈ，烷基，ＣＯＲ↓［８］，ＣＯＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］，ＣＯＮＲ↓［８］ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］，ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１１］和ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１１］；Ｒ↓［ ４］，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地选自Ｈ，烷基和芳基或者当Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］在（ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］）基团中时则Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］可以连接形成杂环基；Ｒ↓［７］选自烷基和芳基；Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独 立地选自Ｈ，烷基和芳基，或Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］可以连接形成杂环基，或当Ｒ↓［８］，Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］在（ＣＯＮＲ↓［８］ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］）基团中时，Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］可以连接形成杂环基，和Ｒ↓［１１］选自烷基和芳基，。...

【技术特征摘要】
GB 2001-1-10 0100623.81.式(I)的化合物或其药学可接受盐或其前体药物在制备用于可以受益于嘌呤受体的阻滞的疾病的治疗或预防的药物中的用途 其中R1选自烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，硫代烷基，硫代芳基，CN，卤素，NR5R6，NR4COR5，NR4CONR5R6，NR4CO2R7和NR4SO2R7；R2选自含N，O或S的杂芳基，其中该杂芳基通过与一个或两个N、O或S杂原子相邻的不饱和碳原子连接，不是邻，邻-二取代的杂芳基；R3选自H，烷基，COR8，CONR9R10，CONR8NR9R10，CO2R11和SO2R11；R4，R5和R6独立地选自H，烷基和芳基或者当R5和R6在(NR5R6)基团中时则R5和R6可以连接形成杂环基；R7选自烷基和芳基；R8，R9和R10独立地选自H，烷基和芳基，或R9和R10可以连接形成杂环基，或当R8，R9和R10在(CONR8NR9R10)基团中时，R8和R9可以连接形成杂环基，和R11选自烷基和芳基，2.权利要求1所述的用途其中R1选自NR5R6，烷氧基，硫代烷基和烷基。3.权利要求1所述的用途，其中R1选自NH2。4.权利要求1所述的用途，其中R1选自NR4COR5，NR4CONR5R6，NR4CO2R7和NR4SO2R7，和R4选自H和烷基。5.权利要求1所述的用途，其中R1选自NHCOR5，NHCONR5R6，NHCO2R7和NHSO2R7。6.上述任一权利要求所述的用途，其中R2是在任何一个邻位未取代。7.上述任一权利要求所述的用途，R2是未取代的杂芳基。8.上述任一权利要求所述的用途，其中R2选自2-呋喃基，2-噻吩基，2吡啶基，2-噻唑基和3-吡唑基。9.上述任一权利要求所述的用途，其中R2是2-呋喃基。10.上述任一权利要求所述的用途，其中R3选自H，烷基和CONR9R10。11.权利要求10所述的用途，其中R3选自H，取代的烷基和CONR9R10，其中该取代的烷基选自芳基烷基和被CONR9R10取代的烷基。12.权利要求1-9任一项所述的用途，其中R3选自COR8和R8选自烷基和芳基。13.权利要求1-9任一项所述的用途，其中R3选自CONR9R10和R9是氢。14.权利要求13所述的用途，其中R3选自CONR9R10，R9是氢和R10选自烷基。15.权利要求13所述的用途，其中R3选自CONR9R10，R9是氢且R10选自被芳基取代的烷基。16.权利要求13、14或15所述的用途，其中R3选自CONR9R10，R9是氢和R10选自被芳基取代的甲基。17.权利要求15或16所述的用途，其中该芳基选自苯基，噻吩基，呋喃基和吡啶基。18.权利要求1-9任一项所述的用途，其中R3选自低级烷基。19.权利要求1-9任一项所述的用途，其中R3是被取代基R12取代的烷基，其中R12选自羟基，烷氧基，二烷基氨基，NH2，芳氧基，CN，卤素，环烷基，芳基，非芳香杂环基，CO2R13，CONR14R15，CONR8NR9R10，C(＝NR13)NR14R15，NR13COR14，NR13CO2R11，三烷基甲硅烷基和苯二甲酰亚氨基，其中R13，R14和R15选自氢，烷基和芳基，或当R14和R15在(NR14R15)基团中时，R14和R15可以连接形成杂环。20.权利要求19所述的用途，其中R12选自芳基和CONR14R15。21.权利要求19所述的用途，其中R12选自苯基，噻吩基，呋喃基，吲哚基和吡啶基。22.权利要求19或21所述的用途，其中R12是被NR5R6取代的芳基，烷基，烷氧基，卤素，NO2，CN，羟基，NHOH，CHO，CONR5R6，CO2R5，NR4COR5，NR4CO2R7，NR4SO2R7，OCO2R7和芳基。23.权利要求19或21所述的用途，其中R12是被NR5R6取代的芳基，烷基和卤素。24.权利要求19或21所述的用途，其中R12是被选自烷氧基烷基，羟基烷基，氨基烷基和卤代烷基的取代烷基取代的芳基。25.权利要求19或21所述的用途，其中R12是被未取代烷基，NH2和氟取代的芳基。26.权利要求19所述的用途，其中R12是CONR14R15和R14是氢。27.权利要求19或26所述的用途，其中R12是CONR14R15且R15选自被一个或多个选自羟基，烷氧基和二烷基氨基的取代基取代的烷基。28.按照上述任一权利要求所述的用途，其中R4和R13独立地选自H和烷基。29.权利要求1所述的用途，其中R1是NH2，R2是2-呋喃基和R3是芳基烷基，优选芳基甲基。30.权利要求1所述的用途，其中式(I)的化合物选自N，N-二甲基-6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-2-甲硫基-1H-嘌呤；2-氨基-N-苄基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲酰胺；2-氨基-N-正丁基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲酰胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-9-甲酰胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(4-甲基苄基)-9H-嘌呤-9-甲酰胺；2-氨基-N-(2-氯苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲酰胺；(1S)-2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(1-苯基乙基)-9H-嘌呤-9-甲酰胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(3-甲基苄基)-9H-嘌呤-9-甲酰胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-正戊基-9H-嘌呤-9-甲酰胺；6-(2-呋喃基)-9-(1-苯基-1-丙烯-3-基)-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ吉勒斯皮，J莱尔皮尼雷，CE道森，S高尔，RM普拉特，GC斯特拉顿，SM维斯，
申请(专利权)人：弗纳里斯研究有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]