治疗耐药性或顽固性肿瘤的方法技术

本发明专利技术涉及通过进行铂基化合物的给药来治疗耐药的或顽固性肿瘤的方法、药物组合物及封装（ｐａｃｋａｇｅｄ）药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗耐药性或顽固性肿瘤的方法
技术介绍
对于大部分癌瘤病人来说，临床药物的耐药性是在化学治疗能发挥作用之前要克服的一个主要障碍。在超过50％的常规化学治疗的情况下，在很多常见癌瘤中(例如非小细胞肺的、睾丸的及卵巢癌)，大量肿瘤可期望被缩小。在其他情况下，应答率会低些；只有10-20％的肾细胞癌、胰脏的及食管癌患者对治疗有响应。但在几乎全部的情况下，最终耐药性在不久形成且常常是致命的。如果能够治疗、预防或克服耐药性，那么其影响将是重大的。对于化学治疗的临床肿瘤耐药性可以是内在的或获得性的。肿瘤的内在性耐药在诊断时出现，并对一线化学治疗不响应。肿瘤的获得性耐药通常对初治高度响应，但在治疗或肿瘤复发时形成耐药性，表现出一种完全不同的表型。它们可能对先前使用过的药物，以及具有不同结构和作用机理的新药剂都变得耐受。铂化合物在治疗包括睾丸癌和卵巢癌的多种恶性肿瘤的可用的化学治疗药物中是属于最有效之列的。某些这类化合物(如顺铂)的使用是受到毒理学和耐药性因素的双重限制的。为了克服这些问题，已开始了发现新颖的不具备顺铂的这些性质的铂化合物的努力。一个化合物被确定为赛特铂(satraplatin，JM216)，是一种铂(Pt)IV络合物。赛特铂与顺铂相比具有一些优点，这是由于其口服利用度和良好的安全特性，例如没有肾毒性和神经毒性。在前列腺癌、卵巢癌及SCL癌患者中，赛特铂已表现出活性。在激素难治性前列腺癌(HRPC)患者的II-III期临床实验中，赛特铂和强的松的联合使用比仅使用强的松更有效(ASCO，2003)。当前HRPC的标准治疗主要是缓解性的，包括一线化学治疗的用药法，如雌莫司汀、米托蒽醌和紫杉烷类、包括多西紫杉醇正在日益作为一线化学治疗药物被使用。鉴于临床癌瘤的普遍耐药性和其对于癌瘤患者的可怕的后果，人们期望有治疗对一线治疗药物有耐药性的肿瘤的方法。这些方法被在此提供。
技术实现思路
本专利技术提供了治疗对非铂基治疗药物耐药的或顽固性肿瘤的方法、药物组合物及封装(packaged)药物。总的来说，这些方法包括向对非铂基治疗药物耐药的或顽固的癌或肿瘤的患者进行有效量的铂基化合物的给药。该铂基化合物可以是下列之一(通称为“受试(subject)铂基化合物”)(a)可口服的铂基化学治疗药物；(b)包含铂(IV)配位络合物的化学治疗药物；(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物 其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基；(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；或(a)至(d)中任何一种的药学上可接受的盐、异构体或前药。在一些优选的实施方案中，该铂基化合物是赛特铂(JM216)、JM118或JM383，或其药学上可接受的盐、异构体或前药。在一些实施方案中，对于非铂基治疗药物耐药性的肿瘤包括那些耐药性是通过多药耐药性介导的肿瘤。这种多药耐药可以通过ATP结合盒(ABC)转运蛋白例如P-糖蛋白(P-gp)介导。耐药性通过P-gp介导的非铂基治疗药物包括长春花生物碱类(长春碱)、蒽环霉素类(阿霉素)、表鬼臼毒素类(依托泊苷)、紫杉烷类(紫杉醇、多西紫杉醇)、抗生素类(放线菌素D和短杆菌肽D)、抗微管剂类(秋水仙碱)、蛋白质合成抑制剂类(嘌罗霉素)、毒肽类(缬氨霉素)、拓扑异构酶I抑制剂类(托泊替康)、DNA嵌入剂类(溴化乙锭)及抗有丝分裂剂类。在其他实施方案中，对于非铂基治疗药物耐药性的肿瘤包括那些耐药性是通过微管蛋白介导的。耐药性通过微管蛋白介导的非铂基治疗药物包括紫杉烷类(紫杉醇、多西紫杉醇及其衍生物)、长春花生物碱类(长春碱、长春新碱、长春地辛及长春瑞滨)、大环内酯类抗肿瘤药(埃博霉素A(epothilone A)、埃博霉素B(epothilone B)和discodermolide)、诺考达唑、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、别秋水仙碱(allocolchicine)、软海绵素B(Halichondrin B)、dolstatin 10、美登素、根霉素、硫代秋水仙碱、三苯甲基cysterin、雌莫司汀及诺考达唑。在其他实施方案中，对于非铂基治疗药物耐药性的肿瘤包括那些耐药性是通过拓扑异构酶I介导的。耐药性通过拓扑异构酶I介导的非铂基治疗药物包括喜树碱、9-硝基喜树碱(Orethecin，卢比替康)、9-氨基喜树碱(IDEC-13’)、依沙替康(DX-8951f)、勒托替康(GI-147211C)、BAY 38-3441、高喜树碱类如diflomotecan(BN-80915)和BN-80927、托泊替康(Hycamptin)、NB-506、J107088、吡唑[1，5-a]吲哚衍生物，例如GS-5、片螺素D及伊立替康(盐酸伊立替康，CPT-11)。在另一些其他实施方案中，对于非铂基治疗药物顽固的或先前采用其治疗的肿瘤适于采用本专利技术的方法或药物组合物。本专利技术另一方面提供了使用所述受试铂基化合物对包括上述的非铂基治疗药物有耐药性或顽固的肿瘤细胞进行杀灭或抑制其生长的方法。本专利技术的又一方面提供了封装药物，其包括以适用于人类患者的形式的受试铂基化合物，和该受试铂基化合物在治疗耐非铂基治疗药物的肿瘤时指示恰当使用及其副作用的使用说明和/或指导标签。本专利技术的再一方面提供了药物组合物及封装药物，其用于治疗对非铂基治疗药物耐药的肿瘤。该药物组合物和封装药物包括受试铂基化合物。附图简述附图说明图1根据Rayaud等人1996年的赛特铂(JM216)及其某些代谢产物。专利技术详述I.综述本专利技术的特征在于治疗耐受非铂基治疗药物的肿瘤的新颖的方法和药物组合物。本专利技术是基于，至少部分基于，申请人的发现即实施典型受试含铂的化合物对于耐受各种化学治疗药物的增生细胞例如肿瘤细胞是有效的。重要的是，申请人已经证明这些典型受试的铂基化合物能克服通过多种不同机理介导的耐药性。每种耐药机理赋予肿瘤对于许多药物的耐药性。根据申请人的发现，对于大批非铂基治疗药物和/或化学治疗药物，包括抗癌药物耐受的肿瘤患者可以从使用本专利技术的方法和药物组合物的治疗中获益。相应地，本专利技术提供了治疗具有对于非铂基治疗药物耐药的或顽固的癌症或肿瘤的个体的方法，包括进行有效量的铂基化合物的给药。在优选的实施方案中，该铂基化合物选自(a)可口服的铂基化学治疗药物；(b)包含铂(IV)配位络合物的铂基化学治疗药物；(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物 其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基； (d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；或(a)至(d)的药学上可接受的盐、异构体或前药。本专利技术还提供了对于耐受非铂基治疗药物的肿瘤细胞的杀灭或抑制其生长的方法，包括将所述细胞暴露于有效量的铂基化合物。在优选的实施方案中，该铂基化合物选自(a)可口服的铂基化学治疗药物；(b)包含铂(IV)配位络合物的铂基化学治疗药物；(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物 其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基；(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；或(a)至(d)的药学上可接受的盐、异构体或前药。在某些实施方案中，R1和R2是相同的，并且是羟基或乙酸基。优选地，R3和R4是相同的并都是羟基或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种杀灭或抑制对非铂基治疗药物耐药的肿瘤细胞生长的方法，其包括将所述细胞暴露于选自下列的有效量的铂基化学治疗药物：（ａ）可口服的铂基的化学治疗药物；（ｂ）包含铂（Ⅳ）配位络合物的铂基化学治疗药物；（ｃ）以下列通式表示 的铂基化学治疗药物：＊＊＊其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以存在或不存在，Ｒ↓［１］－Ｒ↓［４］各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且Ｒ↓［５］是环烷基；（ｄ）赛特铂或赛特铂的代谢产物；或（ａ）至（ｄ）的药学上可接 受的盐、异构体或前药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-2-18 60/546,0971.一种杀灭或抑制对非铂基治疗药物耐药的肿瘤细胞生长的方法，其包括将所述细胞暴露于选自下列的有效量的铂基化学治疗药物(a)可口服的铂基的化学治疗药物；(b)包含铂(IV)配位络合物的铂基化学治疗药物；(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物 其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基；(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；或(a)至(d)的药学上可接受的盐、异构体或前药。2.一种用于治疗患有对非铂基治疗药物耐药的或顽固的肿瘤的个体的方法，其包括向所述个体进行选自下列铂基化学治疗药物的有效量的给药(a)可口服的铂基的化学治疗药物；(b)包含铂(IV)配位络合物的铂基化学治疗药物；(c)以下列通式表示的铂基化学治疗药物 其中R1和R2可以存在或不存在，R1-R4各自独立地选自卤素、羟基和乙酸基，且R5是环烷基；(d)赛特铂或赛特铂的代谢产物；或(a)至(d)中任何的药学上可接受的盐、异构体或前药。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R5是环己基。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述铂基化合物选自JM216、JM118和JM383，或其药学上可接受的盐、异构体或前药。5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞或所述肿瘤对非铂基治疗药物的耐药性是通过多药耐药介导的。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述肿瘤细胞或所述肿瘤对非铂基治疗药物的耐药性是通过ATP结合盒(ABC)转运蛋白介导的。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述ATP结合盒转运蛋白是P-糖蛋白(ABCB1)、乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)或多药耐药蛋白1(ABCC1)。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述非铂基治疗药物选自长春花生物碱类(长春碱)、蒽环霉素类(阿霉素)、表鬼臼毒素类(依托泊苷)、紫杉烷类(紫杉醇、多西紫杉醇)、抗生素类(放线菌素D和短杆菌肽D)、抗微管剂类(秋水仙碱)、蛋白质合成抑制剂类(嘌罗霉素)、毒肽类(缬氨霉素)、拓扑异构酶I抑制剂类(托泊替康)、DNA嵌入剂类(溴化乙锭)及抗有丝分裂剂类。9.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞或所述肿瘤对于非铂基治疗药物的耐药性是通过微管蛋白介导的。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述非铂基治疗药物选自紫杉烷类(紫杉醇、多西紫杉醇及紫杉醇衍生物)、长春花生物碱类(长春碱、长春新碱、长春地辛及长春瑞滨)、大环内酯类抗肿瘤药(埃博霉素A(epothilone A)、埃博霉素B(epothilone B)和discodermolide)、诺考达唑、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、别秋水仙碱(allocolchicine)、软海绵素B(Halichondrin B)、dolstatin 10、美登素、根霉素、硫代秋水仙碱、三苯甲基cysterin、雌莫司汀及诺考达唑。11.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞或所述肿瘤对非铂基治疗药物的耐药性是通过拓扑异构酶I介导的。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述非铂基治疗药物选自喜树碱、9-硝基喜树碱(Orethecin，卢比替康)、9-氨基喜树碱(IDEC-13’)、依沙替康(DX-8951f)、勒托替康(GI-147211C)、BAY 38-3441、高喜树碱类如diflomotecan(BN-80915)和BN-80927、托泊替康(Hycamptin)、NB-506、J107088、吡唑[1，5-a]吲哚衍生物，例如GS-5、片螺素D及伊立替康(盐酸伊立替康，CPT-11)。13.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞或所述肿瘤是对选自下列的非铂基治疗药物耐药的紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素、米托蒽醌、依托泊苷和喜树碱。14.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括实体瘤或所述肿瘤细胞是被包括在实体瘤中的。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述实体瘤选自乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、腹膜癌、卵巢癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌和头颈癌，或其转移。16.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述肿瘤包括血液肿瘤或所述肿瘤细胞是被包括在血液肿瘤中的。17.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中所述铂基化合物是向被诊断为具有对非铂基治疗药物顽固的癌症和肿瘤，或先前用非铂基治疗药物治疗过的个体进行给药。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述个体被进一步进...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫林卡利吉瑞，卡杰沃席高斯基巴特斯，安尼玛利亚卡萨扎，
申请(专利权)人：GPC生物科技股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]