免疫抑制化合物、方法及其相关应用技术

本发明专利技术涉及用于抑制免疫应答、例如通过抑制Ⅱ类ＭＨＣ介导的Ｔ细胞活化而抑制免疫应答的组合物和方法。本发明专利技术化合物和方法可以用来治疗或预防类风湿性关节炎和／或多发性硬化等疾病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
MHC分子有两种形式I类和II类，它们都在单基因复合体中编码。MHC基因是高度多态性的在人群中大多数基因座有多达约100个等位基因(Hansen，T.H.等，1993，″Fundamental Immunology″Paul，W.E.编著，RavenPress，New Yod，NY，第577页)。I类MHC分子是45kD跨膜糖蛋白，与另一糖蛋白—12kD β-2微球蛋白非共价缔合。后者并没有插入到细胞膜内，且在MHC外编码。人I类分子有三种不同的同种型，称为HLA-A、HLA-B和HLA-C，它们在不同的基因座中编码。I类分子的组织表达是普遍存在和共显性的。几种人和鼠I类分子的三维结构已阐明(Bjorkman，P.J.等(1987)Nature，329，506；Garrett，T.P.J.等(1989)Nature，342，692；Madden，D.R.等(1991)Nature，353，321；Fremont，D.H-等(1992)Science，257，919)。它们的第一和第二胞外结构域折叠成由邻接两个平行α-螺旋部分的β-折叠片层构成的结合部位。所述结合部位将长7-9个氨基酸的抗原肽呈递给抗细胞毒性效应T淋巴细胞(Tc)(Madden等和Fremont等，出处同上)。这些肽中的大多数源自抗原呈递细胞(APC)内合成的蛋白质，例如源自病毒或其它胞内寄生物的蛋白，或者源自错折叠的自身蛋白。根据结合部位内的多态残基，这三种I类同种型以及它们的等位基因形式都具有不同的肽结合特异性(Falk，K.等(1991)Nature，351，290；Falk，K.等(1992)Eur.J.Immunol.，22，277)。在与Tc细胞上选择性表达的CD8分子相互作用的第三种I类结构域上还存在另外的结合部位。Tc细胞活化的第一步是其抗原受体(TCR)与所呈递的肽以及CD8与其同一I类分子上受体位点的同时相互作用。II类MHC分子是两种跨膜糖蛋白—35kD α链和28kD β链的非共价缔合的异源二聚体。在人类中，II类分子有三种不同的同种型，称为HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR。DR中的多态性局限于β链，而这两条链在DP同种型和DQ同种型中都存在多态性。II类分子是共显性表达的，但与I类分子相反，它们表现出局限性组织分布它们仅存在于免疫系统的细胞表面(在B淋巴细胞和树突细胞上组成型表达，而在T细胞和单核细胞上诱导型表达)。这三种不同的DR分子的三维结构已确定(Brown，J.H.等(1993)，Nature，364，33；Stern，L.J.等(1994)Nature，388，215；Ghosh，P.等(1995)Nature，378，457；Dessen，A.等(1997)Immunity，7，473)。总之，它们的结构与I类分子的结构非常相似。所述肽结合部位由α链和β链的第一结构域构成，这与I类分子相反，它在两侧敞开，使得较长(长12-24个残基)的肽可以结合(Chicz，R.M.等(1992)Nature，358，764)。β链的第二结构域上的另一结合部位与在辅助T(Th)细胞上选择性表达的CD4分子相互作用。该分子对Th细胞具有共同受体功能，这与CD8对Tc细胞具有共同受体功能类似。在II类异源二聚体的生物合成和胞内运输期间，它们陪伴有第三种蛋白即非多态非MHC编码的31kD蛋白(称为不变(Ii))链(Cresswell，P.(1994)Annu.Rev.Immunol.，12，259)。Ii链在II类分子在胞质溶胶内的运输期间保护其肽结合部位，直到它们到达酸性内体区室，在此Ii链被蛋白酶切割，仅留下其在结合部位中的肽，称为CLIP。CLIP与抗原肽的交换由内体中的另一MHC编码的分子(称为HLA-DM)催化(Vogt，A.B.等(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.93，9724)。抗原肽主要来源于被胞吞的外部蛋白(Germain，R.N.(1994)Cell，76，287)。DR分子和肽之间相互作用的性质已基本了解。在结合部位中存在一个大口袋和额外的小口袋，该大口袋对于与所述肽的疏水性锚定残基相互作用是至关重要的，而这些小口袋含有赋予肽结合一定程度的同种异型特异性的多态β链残基(Stern等，出处同上；Hammer，J.等(1993)J.Exp.Med.，176，1007；Hammer，J.等(1994)Cell.74，197；Hammer，J.等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 91，4456；Hammer，J.等(1995)J.Exp.Med.，180，2353)。所述肽主链也与结合部位中的某些保守残基的侧链一起形成重要的氢键，后者决定所结合肽的总体构象和侧链取向(Stern等，出处同上)。大量的证据证明，对许多疾病、特别是自身免疫病的敏感性与主要组织相容性复合体的特定等位基因密切相关(综述参见Tiwari，J.和Terasaki，P.(1985)，HLA and disease association(New York；SpringerVerlag))。虽然存在某些I类相关疾病，但是已发现大多数自身免疫病与II类等位基因相关。例如II类等位基因DRBl*0101、0401、0404和0405在类风湿性关节炎(RA)患者体内的存在频率增加(McMichael，S.J.等(1977)Arthritis Rheum.，20，1037；Stasny，P.(1978)N.Engl.J.Med.，298，869；Ohta，N.等(1982)Hum.Immunol.，5，123；Schiff，B.等(1982)Ann.Rheum.Dis.，41，403)，而DRB1*1501与多发性硬化(MS)相关，DQ等位基因组合DQA1*0301/B1*0302与胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)相关。在RA中，共有＞94％的类风湿因子阳性患者携带所述敏感性等位基因之一(Nepom，G.T.等(1989)Arthritis，Rheum.，32，15)。DRB1等位基因对RA的作用以不同的方式表现出来第一，疾病相关性显示对某一等位基因有人种依赖性偏爱(Ohta等和Schiff等，出处同上)，第二，与其它等位基因相比，DRB1*0401与所述疾病的更严重形式相关(Lanchbury，J.S.等(1991)Hum.Immunol.，32，56)，第三，可以观察到基因剂量效应，因为一个敏感性等位基因或两个敏感性等位基因的组合的纯合性使RA出现更加严重的慢性形式或在青少年中发作(Wordworth，P.等(1992)Am.J.Hum.Genet.，51，585；Nepom，B.S.(1993)Clin.Immunol.Immunopathol.，67，850)。最新的发现表明，DRB1基因座既可以控制所述疾病的发生，又可以控制所述疾病的发展。由RA相关DRB1等位基因编码的DRB链表现出多态性差异，但全都在位置67-74处共享一段相同的或几乎相同的氨基酸序列，称为“共享表位”(Nepom等，(1989)，出处同上；Gregersen，P.K.等(1987)Art本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式Ⅱ结构的化合物，＊＊＊式Ⅱ其中，只要化合价和稳定性允许，则：Ａ不存在，或者代表１－４个氨基酸或氨基酸类似物残基序列；Ｂ代表２－８个氨基酸或氨基酸类似物残基序列；Ｗ代表ＯＲ↓［７］或ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］，Ｖ每次出现时独立代表Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ或ＳＯ↓［２］；Ｘ不存在，或者代表Ｏ、Ｓ或ＮＲ；Ｒ每次出现时独立代表Ｈ或低级烷基；Ｒ↓［１］代表取代或未取代的烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基部分；Ｒ↓［２］代表取代或未取代的烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基部分，优选疏水部分，或者Ｒ↓［２］和Ｒ结合在一起形成环，所述环具有５－７元、优选６－７元、任选被１－５个取代基取代和／或与一个或多个其它环例如芳环、杂环或碳环形成多环结构；ｉ为０－１的整数；ｊ为１－２的整数；ｋ为１－３的整数；且Ｒ↓［６］不存在，或者代表１－４个与其连接的含氮环上的取代基，所述取代基选自取代或未取代的低级烷基、卤代烷基、卤基、羟基和氨基。Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］独立代表选自以下的取代基：Ｈ以及取代或未取代的烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基，或者其中Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］结合在一起形成环，所述环具有５－７元、任选被１－５个取代基取代和／或与一个或多个其它环例如芳环、杂环或碳环形成多环结构。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z纳吉，T布兰德斯特特尔，
申请(专利权)人：GPC生物科技股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]