本发明专利技术涉及具有式（１）的芳基四氢萘类木脂素化合物和其制备方法和用途。本发明专利技术针对这些衍生物对七种肿瘤细胞株如人前列腺癌细胞（ＰＣ－３），鼻咽癌细胞（ＣＮＥ），口腔上皮癌细胞（ＫＢ），人肺癌细胞（Ａ５４９），人肝癌细胞（ＢＥＬ－７４０４），人子宫颈癌细胞（Ｈｅｌａ）以及人早幼粒白血病细胞（ＨＬ－６０）所进行的肿瘤细胞生长抑制活性筛选。这些衍生物被发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学和药理学
具体而言，本专利技术步及芳基四氢萘类木脂素化合物和其制备方法以及针对这些衍生物对七种肿瘤细胞株如人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)以及人早幼粒白血病细胞(HL-60)所进行的肿瘤细胞生长抑制活性筛选。这些衍生物被发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
技术介绍
目前，由于工业发展带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而目前临床所用的细胞毒性抗肿瘤药物的选择性不高，导致对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍使用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于这类药物的研究。芳基四氢萘类木脂素是木脂素家族中非常重要的一类化合物。从盾叶鬼臼Podophyllum peltatum和西藏鬼臼P.emodi等植物中提取分离到的具有抗肿瘤作用的鬼臼毒素(podophyllotoxion)就是此类化合物的代表。60年代，瑞士山道士公司先后半合成了鬼臼毒素的主体异构体4′-去甲表鬼臼毒素的β-D-葡萄糖衍生物，即依托泊苷(Etoposide，VP16)和特尼泊苷(Teniposide，VM26)。它们现已广泛应用于临床，主要用于治疗肺癌，睾丸癌，卡波西肉瘤等。但尽管上述的两个化合物已经用于临床，但仍存在骨髓抑制，水溶性差，易引起耐药性等问题而限制了其应用。因此为了克服上述缺点，寻找更为高效低毒的鬼臼毒素类抗肿瘤化合物，我们在本专利技术中提供了一些仍然保留有酯羰基同时又有一个亲水性的醇羟基的内酯环开环的芳基四氢萘类木脂素化合物。根据全世界尤其是中国的常发肿瘤疾病谱及肿瘤细胞的敏感性，我们选择了人前列腺癌细胞(PC-3)，鼻咽癌细胞(CNE)，口腔上皮癌细胞(KB)，人肺癌细胞(A549)，人肝癌细胞(BEL-7404)，人子宫颈癌细胞(Hela)以及人原髓细胞白血病细胞(HL-60)七株肿瘤细胞作为体外细胞毒活性药理评价的指标，对合成出的所有化合物及中间体进行了细胞毒性筛选。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有抑制肿瘤细胞生长活性的芳基四氢萘类木脂素化合物。具体而言，本专利技术提供了一种具有式(1)所示结构的化合物 其中结构式(1)中，R1，R2，R3可以相同或不同，可分别为氢，羟基，卤素，硝基，甲氧基，苯环上取代或未取代的苄氧基，甲氧基甲氧基或含3-20个碳的饱和/不饱和的直链/支链的烷氧基团；其中R1和R2之间以及R2和R3之间可以连接成二氧环；R4，R5相互独立，可分别为羟基，甲氧基，苯环上取代或未取代的苄氧基，甲氧基甲氧基或含3-20个碳的饱和/不饱和的直链/支链的烷氧基团，但R4，R5不能同为甲氧基；R6，R7相互独立，可分别为氢，羟基，不同取代的烷氧基，且R6，R7可同时为氢或氧原子；同时也包括结构式所代表的各种立体构型。本专利技术的另一目的是提供了式(1)化合物的制备方法；本专利技术的另一目的是提供了式(1)化合物用于制备防治肿瘤疾病药物的用途。本专利技术提供了一种式(1)所示的芳基四氢萘类木脂素化合物 其中结构式(1)中，R1，R2，R3可以相同或不同，可分别为氢，羟基，卤素，硝基，甲氧基，苯环上取代或未取代的苄氧基，甲氧基甲氧基或含3-20个碳的饱和/不饱和的直链/支链的烷氧基团；其中R1和R2之间以及R2和R3之间可以连接成二氧环；R4，R5相互独立，可分别为羟基，甲氧基，苯环上取代或未取代的苄氧基，甲氧基甲氧基或含3-20个碳的饱和/不饱和的直链/支链的烷氧基团，但R4，R5不能同为甲氧基；R6，R7相互独立，可分别为氢，羟基，不同取代的烷氧基，且R6，R7可同时为氢或氧原子；同时也包括结构式所代表的各种立体构型。其中R6，R7可同时为氢，R4或R5中一个为甲氧基，另一个为氢原子，取代或未取代的苄氧基或含3-20个碳的饱和/不饱和的直链/支链的烷氧基团，且构型为1，2-反式-2，3-反式时，为下面式(I)所示的化合物 其中，R1，R2，R3的定义与权利要求1中的相同。本专利技术优选的式(I)化合物负括化合物I-1(±)-(1S，2R，3R)-3-羟甲基-6，7-二甲氧基-1(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸甲酯；化合物I-2(±)-(1S，2R，3R)-3-羟甲基-6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-羟酸甲酯；化合物I-3(±)-(1S，2R，3R)-3-羟甲基-6，7，8-三甲氧基-1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-羟酸甲酯；化合物I-4(±)-(1S，2R，3R)-3-羟甲基-6，7，8-三甲氧基-1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-羟酸甲酯；(化合物I-5(±)-(1S，2R，3R)-3-羟甲基-6，7，8-三甲氧基-1-(3-甲氧基-4-香叶氧基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-羟酸甲酯；化合物I-6(±)-(1S，2R，3R)-3-羟甲基-6，7，8-三甲氧基-1-(3-甲氧基-4-法尼氧基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-羟酸甲酯。 本专利技术的另一目的是提供了式(1)中芳基四氢萘类木脂素化合物的制备方法，该合成路线的物征是由相应取代的1，2，3，4-四氢萘[2，3-c]呋喃-1-酮化合物在甲醇和稀硫酸条件下发生酯交换反应而得到。具体制备过程如下所示 其中，R1，R2，R3，R4，R5的定义与权利要求2相同，且在反应过程中，1，2，3位的立体化学构型未发生改变。下面通过实施例来进一步说明本专利技术。实施例给出了代表性新化合物的合成及相关结构鉴定数据以及部分活性数据。必须说明，下述实施例是用于说明本专利技术而不是对本专利技术的限制。根据本专利技术的实质对本专利技术进行的简单改进都属于本专利技术要求保护的范围。实施例实施例1化合物I-1(±)-(1S，2R，3R)-3-羟甲基-6，7-二甲氧基-1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-羟酸甲酯 将化合物(±)-(3aR，9S，9aR)-6，7-二甲氧基-9-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3a，4，9，9a-四氢萘[2，3-c]呋喃-1-酮(74mg，0.2mmol)溶解于5ml甲醇中，在室温下加入1摩尔/升的硫酸溶液(1ml)。反应2小时后，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(10ml)溶解残余物。有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤并减压蒸除溶剂后，以正己烷/乙酸乙酯(1∶1)为流动相，用硅胶柱层析纯化得胶状物62mg，产率77.1％。I-1化合物Rf(乙酸乙酯/正己烷1∶1)0.21；1H NMR(400MHz，氘代氯仿)6.84(1H，d，J＝8.0Hz，H-5′)，6.65(1H，d，J＝8.0Hz，H-6′)，4.24(1H，d，J＝10.8Hz，H-1)，3.86(3H，s，OCH3)，6.61(1H，s，H-2′)，6.56(1H，s，H-5)，6.22(1H，s，H-8)，5.57(1H，s，OH-3′)3.80(3H，s，OCH本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式（１）所示的具有抑制肿瘤细胞生长活性的芳基四氢萘类木脂素化合物：＊＊＊ 式（１）其中：结构式（１）中，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］可以相同或不同，可分别为氢，羟基，卤素，硝基，甲氧基，苯环上取代或未取代的苄氧基，甲氧基甲氧基或含３－２０个碳的饱和／不饱和的直链／支链的烷氧基团；其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］之间以及Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］之间可以连接成二氧环；Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］相互独立，可分别为羟基，甲氧基，苯环上取代或未取代的苄氧基，甲氧基甲氧基或含３－２０个碳的饱和／不饱和的直链／支链的烷氧基团，但Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］不能同为甲氧基；Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］相互独立，可分别为氢，羟基，不同取代的烷氧基，且Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］可同时为氢或氧原子；同时也包括结构式所代表的各种立体构型。
【技术特征摘要】
1.一种具有式(1)所示的具有抑制肿瘤细胞生长活性的芳基四氢萘类木脂素化合物 式(1)其中结构式(1)中，R1，R2，R3可以相同或不同，可分别为氢，羟基，卤素，硝基，甲氧基，苯环上取代或未取代的苄氧基，甲氧基甲氧基或含3-20个碳的饱和/不饱和的直链/支链的烷氧基团；其中R1和R2之间以及R2和R3之间可以连接成二氧环；R4，R5相互独立，可分别为羟基，甲氧基，苯环上取代或未取代的苄氧基，甲氧基甲氧基或含3-20个碳的饱和/不饱和的直链/支链的烷氧基团，但R4，R5不能同为甲氧基；R6，R7相互独立，可分别为氢，羟基，不同取代的烷氧基，且R6，R7可同时为氢或氧原子；同时也包括结构式所代表的各种立体构型。2.根据权利要求1的化合物，其中R6，R7可同时为氢，R4或R5中一个为甲氧基，另一个为氢原子，取代或未取代的苄氧基或含3-20个碳的饱和/不饱和的直链/支链的烷氧基团，且构型为1，2-反式-2，3-反式时，为下面式(I)所示的化合物 式(I)其中，R1，R2，R3的定义与权利要求1中的相同。3.根据权利要求2的式(I)化合物，它们是化合物I-1(±)-(1S，2R，3R)-3-羟甲基-6，7-二甲氧基-1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸甲酯；化合物I-2(±)-(1S，2R，3R)-3-羟甲基-6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸甲酯；化合物I-3(±)-(1S，2R，3R)-3-羟甲基-6，7，8-三甲氧基-1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵昱，丁红霞，巫秀美，白骅，约阿施史托克希特，安德鲁格尔特，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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