２－（２－（２，６－二氯苯基氨基）苯基）醋酸甲酯及其合成方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种２－（２－（２，６－二氯苯基氨基）苯基）醋酸甲酯及其合成方法及其应用，属于化学制药技术领域。双氯芬酸盐加酸酸化得双氯芬酸，双氯芬酸与甲醇反应、或双氯芬酸盐加酸酸化得双氯芬酸，双氯芬酸与氯乙酰氯反应得２－（２－（２，６－二氯苯基氨基）苯基）醋酸甲酯。本发明专利技术制成的药物抗炎、镇痛作用显著。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学制药
和化合物的药物新用途领域。
技术介绍
目前，在全世界非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)按化学结构分类主要有以下种类:分 类代表药物水杨酸类阿司匹林、二氟尼柳吡唑酮类羟布宗、保太松羧酸类芳乙酸类苯乙酸类芬布芬茚乙酸类舒林酸萘乙酸类萘丁美酮邻氨基苯乙酸类双氯芬酸吲哚乙酸类吲哚美锌、依托度酸芳丙酸类苯丙酸类布洛芬、酮洛芬杂环芳酸类奥沙普嗪、噻洛芬酸萘丙酮类萘普生邻氨基苯甲酸类甲芬那酸、甲氯芬那酸昔康类吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康磺酰苯胺类尼美舒利、NS-398、 CGP28238等昔布类塞来昔布、罗非昔布、SC 58125等NSAIDs类药物的化学结构虽然不同，但它们的作用机制及药理作用基本相 同，即抑制环氧化酶(COX)的合成,由于COX能催化花生四烯酸转化为前列腺 素(PG),故COX被抑制后，PG的合成亦被抑制,PG(尤其是PGG2和PGE2)是体内的致炎物质,也是发热和疼痛的重要介质。故NSAIDs类药物均有抗炎、镇 痛及退热作用，只是作用程度不同而已。前列腺素来源降解 前列腺素的环氧化酶(COX)磷酯(存在于细胞膜)~~^花生四烯酸(不饱和脂肪酸)- PG磷酯辅酶A (前列腺素)在非甾体类抗炎药中，双氯芬酸作为一种新型强效非甾体类抗炎药，十余年 来更是一直雄踞非甾体类抗炎药市场第一的位置。双氯芬酸钠，是双氯芬酸的钠 盐，因其良好的抗炎镇痛效果被广泛应用于临床治疗各种关节炎及其它关节痛、 神经痛、全身痛以及各种炎症引起的发热,效果良好，是目前市场上常见的抗炎 药。而其姊妹药，双氯芬酸钾,是双氯芬酸钠的升级替代产品，药代动力学特征显 示其口服吸收迅速完全，达峰时间为l小时左右，较钠盐(2小时)快，所以在止 痛效果上显效较快，因而被更多的应用于临床治疗，效果优于双氯芬酸钠。尽管双氯芬酸类产品具有良好的发展前景，但是服用双氯芬酸也存在着一些 不良反应双氯芬酸的胃肠道反应比较常见,用药后可出现胃肠道功能紊乱、恶 心、呕吐及胃痛等症状。另外，应用双氯芬酸后个别可有皮疹、水肿、头痛、眩 晕、黄疸及出血倾向。因而肝、肾功能不全和有溃疡病史者慎用双氯芬酸,孕妇 和哺乳期妇女也不宜应用双氯芬酸。目前国内外临床应用最多的双氯芬酸钠及钾盐，尽管消炎、镇痛、解热作用较强，在世界上120多个国家和地区广泛使用，但该类药的毒性及副作用较大，特别是对胃、肝的损害较大，使其不能用于胃肠 粘膜不正常和肝功能不正常的病人，也不能作用于儿童和老人。为减少其副作用， 国内外针对双氯芬酸这一母核结构作了大量工作，研制出了双氯芬酸胆碱、双氯 芬酸赖氨酸盐等相关产品，以降低其不良反应。
技术实现思路
本专利技术提供一种2-(2-(2, 6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯及其合成方法及其应用。2-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯是非甾体抗炎药 (Nonsteroidal anti-infla,tory drugs, NSAIDs)双氯芬酸的衍生物，艮卩双 氯芬酸甲酯，其化学名为2-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯，它是具有 抗炎、镇痛活性的非甾体抗炎新药。本专利技术2-(2-(2， 6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯的化学结构式是<formula>formula see original document page 5</formula>本专利技术的合成方法是-双氯芬酸盐加酸酸化得双氯芬酸，双氯芬酸与甲醇反应得2-(2-(2， 6-二氯 苯基氨基)苯基)醋酸甲酯；或双氯芬酸盐加酸酸化得双氯芬酸，双氯芬酸与氯 乙酰氯反应得2-(2-(2， 6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯。本专利技术2-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯在制备抗炎、镇痛药物中 的应用。制成的药物消炎、镇痛作用显著。也可制成含有2-(2-(2,6-二氯苯基 氨基)苯基)醋酸甲酯的药物组合物，这种药物组合物可以是一种或多种天然或 化学合成的活性成分，也可以是一种或多种中药材或其有效组分与2-(2-(2， 6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯组成的药物组合物。本专利技术用于制备抗炎、镇痛的药物时，其口服或非口服给药均是安全的。在 口服情况下，其可以是任何常规形式给药，如缓释剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶 囊齐IJ、丸齐U、滴丸、软胶囊、漂浮剂、口服液、悬浮液、糖浆、口腔含片、喷雾 剂或气雾剂等。例如喷雾剂，本制剂是取2-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸 甲酯，加适量溶剂溶解，填充于特制的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压 气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出的制剂。粉雾剂，2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯粉雾剂采用的是吸入粉雾剂，即将2-(2-(2，6-二 氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯微粉化后，或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形 式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。气雾剂， 取2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯，加适量溶剂溶解，或加入适量抛 射剂，共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将 内容物呈雾状物喷出的制剂。糖浆剂，取2-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸 甲酯，加新煮沸过水溶解，加入单糖浆；如直接加入蔗糖配制，则需煮沸，必要 时滤过，并自滤器上添加适量新煮沸过的水即可。当该药物非口服给药时，可采用任何常规形式，如注射剂静脉注射、肌肉 注射、软膏剂、吸入剂等。注射剂包括注射液本制剂是指将2-(2-(2，6_二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯制成的供注射人体内用的无菌溶液型注射液。可用于肌肉注射、静脉注射、静脉滴注等。注射用无菌粉末是指将2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液 或均匀混悬液的无菌粉末无菌块状物。可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可 用静脉输液配制后静脉滴注。无菌粉末用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法 等制得。本专利技术制备抗炎、镇痛的药物是其与固体或液体的赋形剂一起构成的，这里 使用的固体或液体赋形剂在本领域是众所周知的，下面举几个具体例子，固体制 剂的赋形剂有乳糖、淀粉、浆糊精、碳酸钙、合成或天然硫酸铝、氯化镁、硬脂酸镁，碳酸氢钠、干燥酵母等；液体制剂的赋形剂有水、甘油、丙二醇、单糖浆、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等；软膏剂的赋形剂可以使用脂油，含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂蜡、木腊、液体石蜡、树脂、高级蜡等组合成的疏水剂 或亲水剂。本专利技术的剂量可以根据服用方式，病人的年龄和体重及病情严重程度和其它类似的因素而改变，口服量为50 200mg/日*人，每日分一 三次服用；注射剂用量为10 100mg/人，每日一次。本专利技术的有益效果是针对双氯芬酸母核结构，研制此类衍生物，药效学试验结果表明，化合物2-(2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯高、中、低剂 量组抗炎、镇痛作用明显优于双氯芬酸钾，且其毒副作用低于双氯芬酸钾。本专利技术制成的药物抗炎、镇痛作用显著，药物效果是通过下列实验对2-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯的药理作用进行研究。采用二甲苯致小鼠耳肿胀的试验，醋酸对小鼠扭体反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２－（２－（２，６－二氯苯基氨基）苯基）醋酸甲酯，化学结构式如下：＊＊＊。

【技术特征摘要】
1、一种2-(2-(2，6-二氯苯基氨基)苯基)醋酸甲酯，化学结构式如下id=icf0001 file=S200710160504XC00011.gif wi=40 he=27 top=5 left = 5 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=no/>2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永生，李桂英，
申请(专利权)人：吉林大学，
类型：发明
国别省市：82[中国|长春]