熊果酸皂苷、齐墩果酸皂苷在制备升高白细胞和／或血小板药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了通式Ⅰ的熊果酸皂苷、齐墩果酸皂苷在制备升高白细胞和／或血小板药物中的应用。本发明专利技术还提供了含有该化合物的药物组合物。本发明专利技术利用在天然产物中广泛分布且价廉易得的熊果酸、齐墩果酸为原料，通过结构修饰引入了单糖或寡糖基，药理实验证明具有显著的升高白细胞和／或血小板活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
具体地说，是涉及熊果酸皂苷、齐墩果酸 皂苷在制备升高白细胞和/或血小板药物中的应用。
技术介绍
白细胞具有吞噬能力，能消灭外来的病原菌，保卫身体的健康，所以人们将它誉为身体的卫士。正常人血液循环中的白细胞为4000 10000/立方毫 米。白细胞中最重要的是具有防卫功能的中性粒细胞，占总数的50-70%。 一 般而言，白细胞减少最常见最主要的是指粒细胞减少。当白细胞总数低于 4000/立方毫米时，此时肌体抵抗力低下，极其容易引起细菌感染，严重时威 胁生命。血小板是血液中的有形成分之一，人血液中血小板的数量变化很大， 正常值为15 30万个/微升。血小板具有止血功能、吞噬病毒、细菌和其他颗 粒物的功能，并能营养和支持毛细血管内皮细胞，使毛细血管的脆性减少。如 果血小板数量显著减少或功能有障碍，将会导致出血倾向。白细胞和/或血小 板减少症是临床常见的病症，包括原发性、并发性和继发性。除先天性的白细 胞和/或血小板减少症外，引起的病因是多方面的。疾病、药物、放射线、感 染、毒素、化学物质、手术治疗、环境因素等都有可能造成白细胞和/或血小 板的减少。引起白细胞和/或血小板减少症的疾病包括造血系统疾病、免疫系 统疾病、感染性疾病、系统性红斑狼疮、过敏性休克、血小板减少性紫癜等。 骨髓增生异常，再生障碍性贫血症都可能伴发白细胞和/或血小板减少症。而 骨髓移植、肝肾移植也直接导致白细胞和/或血小板的减少。特别对于癌症病 人来说，放化疗常会造成骨髓造血的抑制，表现出外周白细胞和血小板明显降 低。目前治疗各类白细胞和/或血小板减少症的药物还不多。基因工程产品粒 细胞集落刺激因子GCSF、粒细胞巨噬集落刺激因子GMCSF升高白细胞的作 用比较显著，中药地榆升白片也得到了广泛应用，但西药有显著疗效的药物则 比较少见，所以在临床上，对能治疗白细胞和/或血小板减少症疗效明确、服 用方便、易于质量控制、合成易得的西药还有广泛的需求。五环三萜类化合物是天然分布的三萜类化合物中的一种，被发现具有广泛 的生理活性。熊果酸(英文名ursolicacid)以及齐墩果酸(oleanolic acid)就 是其中最有代表性的化合物，在植物界中广泛存在，可以大量获得。齐墩果酸 被用于肝病的治疗药物已经有多年的历史。两者除了对肝脏具有有益作用，还 被报道了其他的多种活性；Lin等人在文章Effects of oleanolic acid and ursolicacid on inhibiting tumor growth and enhancing the recovery of hematopoietic system postirradiation in mice ( Cancer letter 7-13， 111， 1997 )中研究了熊果酸、齐墩果酸对抑制肿瘤细胞生长的作用，并发现对放疗模型引起的小鼠白细胞减 少症状，熊果酸、齐墩果酸在25， 50， 100mg/kg剂量组腹腔给药时，具有升高 白细胞的作用，而且高剂量给药组比较明显，其中熊果酸作用强于齐墩果酸。 曰本专利JP7048260也公开了熊果酸具有升高红细胞、血小板的作用。中国专 利CN03135776公开了一类从中药地榆中分离得到，主要由19-羟基熊果酸(又 名坡模醇酸，英文名pomolic add)为苷元的三萜皂苷具有升高白细胞和/或血 小板的显著作用，由于中药地榆中存在系列结构类似、极性相近的此类皂苷， 且含量有限，批量分离纯化出有效单体供药用有一定的困难，加上坡模醇酸或 其苷本身在天然产物中的分布不多，因此从分离提取的角度不容易大量获取； 而从合成的角度而言，从容易获得的熊果酸原料出发，19-羟基不容易简便地 转化得到，因而对其开发使用存在一定的局限。迄今为止，尚未见到熊果酸皂苷、齐墩果酸皂苷在制备升高白细胞和/或 血小板药物的应用报道。本专利技术创造性地利用在天然产物中广泛分布且价廉易 得的熊果酸、齐墩果酸为原料，通过结构修饰引入了亲水基团，即单糖或寡糖 基，发现所得到的皂苷在改善母核水溶性的同时，药理实验证明具有显著升高 白细胞和/或血小板活性作用。与中药地榆中分离得到的坡模醇酸皂苷相比， 不仅药理活性较强，还具有合成易得、适合工业生产、成本低廉等优势。
技术实现思路
本专利技术的技术方案是提供了通式(I)的熊果酸皂苷、齐墩果酸皂苷或其 药学上可接受的盐或酯在制备升高白细胞和/或血小板药物中的用途，通式(I) 为其中，Rl为氢、葡萄糖基，阿拉伯糖基，鼠李糖基，半乳糖基，木糖基， 核糖基，来苏糖基、甘露糖基、阿洛糖基、阿卓糖基、古洛糖基、果糖基、山 梨糖基、鸡纳糖基、夫糖基、阿洛酮糖基、2-氨基葡糖基、半乳糖醛酸基、葡萄糖醛酸基，或由这些单糖2-5个组成的寡糖基；R2为氢，葡萄糖基，阿拉伯糖基，鼠李糖基，半乳糖基，木糖基，核糖基，来苏糖基、甘露糖基、阿洛糖基、阿卓糖基、古洛糖基、果糖基、山梨糖基、鸡纳糖基、夫糖基、阿洛酮糖基、2-氨基葡糖基、半乳糖醛酸基、葡萄糖醛酸基，或由这些单糖2-5个组成的寡糖基；且R1、 R2不同时为氢。R3为CH" R4为H时为熊果酸皂苷，见通式(II):进一步地，通式II中，Gl、 G2代表相同的单糖或寡糖时，称为双糖基 化熊果酸皂苷。Gl、 G2为氢或者单糖或寡糖，且G1不同于G2时，称为非 双糖基化熊果酸皂苷。其中，所述的糖基为葡萄糖基、阿拉伯糖基、鼠李糖基、半乳糖基、木 糖基、葡萄糖醛酸基，或由这些单糖2-5个组成的寡糖基。进一步地，通式II中双糖基化熊果酸皂苷选自3-0-(a-L-吡喃阿拉伯糖)熊果酸-28-0-(a-L-吡喃阿拉伯糖)酯、3-0-(a-L-吡喃鼠李糖)熊果酸-28-0-(a-L-吡喃鼠李糖)酯、3-0-( 0 -0-吡喃葡萄糖)熊果酸-28-0-( P -D-吡喃葡萄糖)酯。进一步地，通式II中非双糖基化熊果酸皂苷选自3_0-( e -D-吡喃半乳糖)熊果酸、 3一0(a-L-吡喃鼠李糖)熊果酸、 3-0-(a-L-吡喃阿拉伯糖)熊果酸、 3-0-(e -D-吡喃葡萄糖)熊果酸、3-0-(a-L-吡喃阿拉伯糖)熊果酸-28-0-( P -D-吡喃葡萄糖)酯、 3- 0-(a-L-吡喃阿拉伯糖滩果酸-28-0(P -纤维素二糖)酯、 熊果酸-28-0-(a-L-吡喃阿拉伯糖)酯。 更进一步地，通式II中熊果酸皂苷优选自3-0-(a-L-吡喃阿拉伯糖)熊果酸-28-0-(a-L-吡喃阿拉伯糖)酯、3-0-(a-L-吡喃阿拉伯糖)熊果酸及其钠盐、3-0-(a-L-吡喃阿拉伯糖)熊果酸-28-0-( P -D-吡喃葡萄糖)酯、3-0(p -0-吡喃葡萄糖)熊果酸-28-0-(3 -D-吡喃葡萄糖)酯。更进一步地，通式II中化合物进一步优选自 3-0-(a-L-吡喃阿拉伯糖)熊果酸-28-0-(a-L-吡喃阿拉伯糖)酯。本专利技术还提供了上述通式II熊果酸皂苷在制备升高白细胞和血小板药物 中的用途。通式(I)所述的熊果酸皂苷、齐墩果酸皂苷的用途，其中，R3为H、 R4为CH3时，为齐墩果酸皂苷，见通式III:III其中，G3、 G4代表氢、葡萄糖基、阿拉伯糖基、鼠李糖基、半乳糖基、 木糖基、葡萄糖醛酸基本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的熊果酸皂苷、齐墩果酸皂苷或其药学上可接受的盐或酯在制备升高白细胞和／或血小板药物中的用途，其特征在于通式（Ⅰ）为：＊＊＊Ⅰ其中，Ｒ１为氢、葡萄糖基、阿拉伯糖基、鼠李糖基、半乳糖基、木糖基、核糖基、来苏糖基、甘露糖基、阿洛糖基、阿卓糖基、古洛糖基、果糖基、山梨糖基、鸡纳糖基、夫糖基、阿洛酮糖基、２－氨基葡糖基、半乳糖醛酸基、葡萄糖醛酸基，或由这些单糖２－５个组成的寡糖基；Ｒ２为氢，葡萄糖基、阿拉伯糖基、鼠李糖基、半乳糖基、木糖基、核糖基、来苏糖基、甘露糖基、阿洛糖基、阿卓糖基、古洛糖基、果糖基、山梨糖基、鸡纳糖基、夫糖基、阿洛酮糖基、２－氨基葡糖基、半乳糖醛酸基、葡萄糖醛酸基，或由这些单糖２－５个组成的寡糖基；且Ｒ１、Ｒ２不同时为氢；Ｒ３为ＣＨ↓［３］、Ｒ４为Ｈ时为熊果酸皂苷；Ｒ３为Ｈ、Ｒ４为ＣＨ↓［３］时为齐墩果酸皂苷。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：广兵，刘军剑，董光新，彭向阳，龚晓霞，黄振，周美荣，占伟，晏菊芳，黄瑜，秦东光，姬建新，李伯刚，
申请(专利权)人：成都地奥九泓制药厂，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]