氯吡格雷组合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了包含可药用盐形式的氯吡格雷、适宜于口服施用的组合物，该组合物包含：选自聚乙酸乙烯酯或聚乙烯醇的聚合物包衣，和包含氢化植物油的疏水性组分，其中所述盐选自甲磺酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和盐酸盐，且其中氯吡格雷为包衣微粒、颗粒或附聚物形式。另一方面，本发明专利技术提供了制备包含可药用盐形式的氯吡格雷的片剂的方法，该方法包括：ａ）将氯吡格雷与无水或基本上无水的组分压紧以形成聚集物；ｂ）将聚集物碎裂以形成颗粒或微粒；ｃ）任选将颗粒或微粒与至少一种其他组分混合；和ｄ）将颗粒或微粒压紧或压缩从而形成片剂；其中使用氯吡格雷的甲磺酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或盐酸盐形式，该方法还包括将湿气清除剂与聚集物、颗粒或微粒混合。可以在步骤ｂ）或存在时的步骤ｃ）之后和步骤ｄ）之前包括颗粒或微粒的包衣步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及包含氯吡格雷的药物组合物以及制备这种组合物的方法。氯吡格雷是一种已知的抑制血小板凝集的抗血栓剂。参阅《默克索引》第12版的第2457条。目前氯吡格雷以磷酸氢盐形式的薄膜包衣片施用。已知某些氯吡格雷的盐在制剂过程中存在困难。本申请人已经发现氯吡格雷的 碱或盐形式如甲磺酸盐或盐酸盐，在配制成例如片剂时存在问题，这主要是由于吸湿性。此 夕卜，申请人已发现，氯吡格雷片剂在储存过程中发生降解。本申请人已经设法克服了迄今为止已知的氯吡格雷组合物的问题。因此，一方面，本专利技术提供了适宜于口服施用、包含碱或可药用盐形式的氯吡格雷 的组合物，该组合物包含聚合物包衣。聚合物包衣可包含聚乙酸乙烯酯或聚乙烯醇。在本专利技术的该方面以及以下所述的其他方面，当为盐形式时，氯吡格雷可选自甲磺酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐。另一方面，本专利技术提供了适宜于口服施用、包含碱或可药用盐形式的氯吡格雷的 组合物，该组合物包含疏水性组分。适宜的疏水性组分包括氢化植物油。本专利技术的包含疏水性组分的组合物可包含聚合物包衣，如聚乙酸乙烯酯或聚乙烯 醇。在优选的方面，疏水性组分存在时不被包衣。另一方面，本专利技术提供了包衣微粒(particle)、颗粒(granule)或附聚物 (agglomerate)形式的氯吡格雷。进一方面，本专利技术提供了适宜于口服施用、包含碱或可药用盐形式的氯吡格雷的 组合物，其中氯吡格雷为包衣微粒、颗粒或附聚物形式。在优选的方面，本专利技术提供了适宜于口服施用、包含可药用盐形式的氯吡格雷的 组合物，该组合物包含-选自聚乙酸乙烯酯或聚乙烯醇的聚合物包衣，和-包含氢化植物油的疏水性组分，其中所述盐选自甲磺酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和盐酸盐，且其中氯吡格雷为包衣 微粒、颗粒或附聚物形式。微粒、颗粒或附聚物包衣可包含疏水性的聚合物，如聚乙酸乙烯酯或聚乙烯醇，氢 化植物油或环糊精。本专利技术组合物中所采用的优选聚合物包衣选自醋酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯如 Eudragit E 或 Eudragit NE 30D，和乙基纤维素。适宜的植物油包括氢化棉籽油，如市售可得的Lubritab或Sterotex ；氢化棕榈 油，如可利用Softisan 154或Dynasan P60 ；氢化豆油，如可利用Sterotex HM。疏水性组分可选自鲸蜡醇、十六醇十八醇混合物、胆固醇、甘油单硬脂酸酯、甘油 单油酸酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)和硬脂酸。环糊精可包括α、β或Y环糊精。在此描述的本专利技术的组合物可以以片剂、药囊或者硬或软明胶胶囊的形式施用。 优选包衣片。在本专利技术的组合物中，基于组合物的总重，氯吡格雷的含量可以以重量计达50%， 例如以重量计10至45 %，例如20至40 %，例如25至35 %。由此，本专利技术组合物的组分可包括-糖，如乳糖，当存在时其含量基于组合物的总重以重量计达60%，例如以重量计 20至50%，例如25至45%。在本专利技术组合物中，乳糖DCL 11是适宜的级别；-微晶纤维素，当存在时其含量基于组合物的总重以重量计达40%，例如以重量 计5至35%，例如8至25%，例如10至20%。Avicel PH 112是用于本专利技术组合物的适宜 级别；-淀粉，当存在时其含量基于组合物的总重以重量计达40%，例如以重量计5至 35%，例如8至20%，例如10至17%。淀粉1500LM是用于本专利技术组合物的适宜级别；-干燥剂，例如粉碎的无水二氧化硅，以商标SyloidAL市售可得；该组分存在时 的含量可以达到组合物重量的8%，例如以重量计0. 5至6%，例如1至4% ；_氢化植物油，当存在时其含量基于组合物的重量以重量计达约15%，例如以重 量计1至10%，例如2至7%。这类油例如以商标Sterotex市售可得；-聚合物包衣，当存在时其含量基于组合物的重量以重量计达约10%，例如以重 量计2至8 %，例如4至6 %。这类包衣例如以商标Opadry AMB市售可得；-填充剂，当存在时其含量基于组合物的总重以重量计达80%，例如以重量计5至 75%，例如10至65%，例如15至50%。甘露醇和木糖醇是本专利技术组合物中适宜填充剂的 实例。其他组分可包括二氧化钛、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙二醇。本专利技术组合物的制备较迄今已知的组合物更为直接。申请人已经发现各组分在 形成例如片剂中的加工性能较制备固体氯吡格雷组合物的已知方法更为容易。本专利技术的组合物储存稳定。因此，在环境条件储存数天、数周或数月，没有观察到 降解或观察到的降解可忽略不计。本专利技术的组合物和方法中使用的氯吡格雷可以是外消旋物形式、部分或全部富集 的非对映体形式。因此，氯吡格雷可以是纯的或基本上纯的非对映体形式，例如> 90%，例 如93%、94%、95%或> 95%，例如96%、97%或更多的非对映体，如用已知的方法所确定。另一方面，本专利技术提供了包含碱或可药用盐形式的氯吡格雷的片剂的制备方法， 该方法包括a)将氯吡格雷与无水或基本上无水的组分压紧以形成聚集物；b)将聚集物碎裂以形成颗粒或微粒；c)任选将颗粒或微粒与至少一种其他组分混合，和d)将颗粒或微粒压紧或压缩，从而形成片剂。压紧可以用例如辊式压紧机进行。本申请人理解辊式压紧是一种高压附聚形式。因此，辊压机对粉末或其他干疏松 物料施加机械压力，同时迫使其在两个或多个反向旋转的辊之间通过。辊式压紧机内的条 件通常使得物料被压缩成压紧物，随后使其通过粉碎机以制备颗粒。申请人已经发现Fitzpatrick Chilsonator压紧机是适合用于辊式压紧的市售 压紧机。由此，辊的速度可在1至IOrpm之间，例如2至8如3、4或5rpm。施加于物料的辊 压力可为每平方英寸300至800磅(psi)、例如350 (24. 60kg/cm2)至700 (49. 21 kg/cm2)、如 500 (35. 13kg/cm2)、550 或 600psi。干燥剂如无水二氧化硅可与聚集物或颗粒混合。这改善了所加工混合物的稳定性 和流动性。可以加入疏水性润滑剂，例如氢化植物油。这提供了相对于施用常规润滑剂所观 察到的改善的稳定性。所述方法可在低湿度或超低湿度环境下进行。申请人:已发现得自方法步骤a)的压紧的混合物通过粉碎机过筛可粉碎成颗粒或微粒，例如摇摆式制粒机、quadrocomill或锤式粉碎机。由此，步骤b)用来将聚集物碎裂.在优选的方面，可以进行方法步骤b)，以形成其中微粒的比例小或可忽略不计的 颗粒。由此，步骤b)的产物中，颗粒/微粒混合物中的颗粒可达到以重量计80%或更高，例 如85%、90%、95%，或更高，例如98%、99%或100%的颗粒。进一方面，本专利技术提供了制备氯吡格雷的包衣微粒或颗粒的方法，该方法包括制 备氯吡格雷和聚合物、氢化植物油或环糊精在适宜溶剂介质中的溶液并喷雾干燥该溶液。溶剂介质可包含水性或有机溶剂或有机溶剂的混合物。如采用水性介质，则可含 有以重量计达100%的水，例如以重量计5至80%、例如10至60%。如此包衣或包囊的微粒或颗粒可进一步使用压紧或压缩法加工成例如片剂。氯吡格雷微粒的包衣可用流化床如Wurster或通过油包水或水包油相分离法或 凝集包囊法实现。因此，另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含可药用盐形式的氯吡格雷、适宜于口服施用的组合物，该组合物包含－选自聚乙酸乙烯酯或聚乙烯醇的聚合物包衣，和－包含氢化植物油的疏水性组分，其中所述盐选自甲磺酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和盐酸盐，且其中氯吡格雷为包衣微粒、颗粒或附聚物形式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：R巴拉特拉杰恩，P哈尔卡尔，S罗伊，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]