本发明专利技术提供了一种石杉碱甲及其衍生物或其盐的缓释纳米粒，它包括石杉碱甲及其衍生物或其盐和载体，载体包括了聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、明胶、壳聚糖、聚乙二醇与聚乳酸共聚物、聚乙二醇与乙交酯丙交酯共聚物、大豆磷脂、大豆卵磷脂、卵磷脂、硬脂酸甘油酯等中的一种或几种的混合物。石杉碱甲及其衍生物或其盐的缓释纳米粒用于治疗阿尔茨海默病，血管性痴呆等老年性疾病。该缓释纳米粒能够延长药物作用时间、减少用药次数、提高石杉碱甲及其衍生物或其盐的生物利用度，降低该药的毒副作用，提高病人服药的依从性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及治疗阿尔茨海默病，血管性痴呆等老年性痴呆的石杉 碱曱及其衍生物或其盐，尤其涉及石杉碱曱及其衍生物或其盐的緩释 纳米粒、和它的制造方法。
技术介绍
石杉碱曱(HuperzineA)，化学名为(5R，9R,llE)-5-氨基-ll-亚乙基 -5,6,9,10-四氢-7-曱基-5，9-亚曱环芳辛并-2(1印-吡啶酮，是从中草药千 层塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev]中提取得到的酚性部分中获得的生 物碱，是一种高效、低毒和可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。 1993 年，美国FDA批准其为类胆^4能剂。药理试验证明，石杉石威曱和它的 一些衍生物对治疗阿尔茨海默病，血管性痴呆等其他老年性痴呆有效。 本专利技术涉及到的石杉碱曱及其衍生物分别为如下结构<formula>formula see original document page 6</formula>随着当今生活水平的改善以及医疗水平的日益提高，人的寿命不断延长，社会老龄化问题逐渐显现。在我国65岁以上的城镇居民的阿 尔茨海默病(Alzheimer' s disease, AD)的患病率为6. 9%， _接近欧洲 (6. 4 %)和日本(7. 0 %)。 AD已成为老年人群中继心血管病、恶性肿 瘤、中风之后的第四大杀手。心血管疾病的发病率在老年人群中居 高不下，由此引起的血管性痴呆等疾病不仅给患者及其家属带来极大 的痛苦，而且给社会和医疗保健系统带来沉重负担。在治疗这些疾病 的药物中，石杉碱曱及其衍生物或其盐具有极高的选择性抑制脑内乙 酰胆4^酯酶和增强脑内胆^5威能神经元的功能，此外还具有作用时间长、 易透过血-脑脊液屏障、口服生物利用度高以及不良反应少等多种优点。 石杉碱曱还具有多靶点作用，除抑制乙酰胆碱酯酶活性外，还可通过 抗氧化应激和抗细胞凋亡途径对神经元产生保护作用，对多种实验性 记忆损害均有改善作用。因此，石杉碱曱及其衍生物要优于加兰他敏、 多奈哌齐和他克林等其他治疗AD的药物。目前，有关石杉碱曱制剂的研究和专利有注射緩释微球制剂(CN 1194688.C);注射用长效微球混悬剂(CN 1723895.A);鼻腔给药制剂 (CN 1383824.A );经鼻腔脑靶向制剂(CN1621039.A);滴丸 (CN1493287 ); 口腔崩解片(CN 1568985 );緩释骨架片(CN 1751683.A);肠溶包衣缓释片(CN 1682719.A )。由于适用此药物制剂 的疾病属于慢性神经退行性疾病，需要长期进行药物治疗；而且患者 多为老年患者，减少给药次数，提高病人用药的依从性是我们选择剂 型应该着重考虑的问题之一。基于上述问题的考虑，本专利技术提供了 一种石杉碱曱及其衍生物或 其盐的緩释纳米粒，由于纳米粒粒径小，容易通过血脑屏障进入大脑，直接作用于脑内，因此其生物利用度大大提高；此外，药物通过载体材料或依靠载体材料的不断分解、融蚀，药物能緩緩地被释放进入体 内，血药浓度平稳且长久，能减少药物的副作用和给药次数，提高了 病人用药的依从性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种石杉碱曱及其衍生物或其盐的缓释纳米粒。它的粒径在20~500nm，药物在体内可以緩慢释放，血药浓度 平稳且长久，能提高生物利用度并减少给药次数。另外，上述石杉碱曱及其衍生物或其盐，优选为，或它与盐酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、枸橼酸或马来酸结合成的盐。本专利技术的另 一 目的是提供石杉碱曱及其衍生物或其盐的緩释纳米 粒的制备方法，本专利技术所述的緩释纳米粒配方及重量百分比为石杉碱曱及其衍生物或其盐0.05 ~ 45%载体材料4~99%乳化剂 0.1 ~ 65%这里所说的载体材料包括PLA、 PLGA 、聚乙二醇与聚乳酸共聚物、 聚乙二醇与乙交酯丙交酯共聚物、大豆磷脂、大豆卯磷脂、卵磷脂、硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物。乳化剂包括PVA、聚乙二醇 PEG、十二烷基硫酸钠、单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油 硬脂酸酯、脂肪酸山梨醇、聚山梨酯、卖泽、千泽、泊洛沙姆、阿拉 伯胶、西黄蓍胶、明胶、卵黄、海藻酸钠、胆酸钠、曱基纤维素中的 一种或几种的混合物。本专利技术的石杉碱曱及其衍生物或其盐的緩释纳米粒，可用以下方 法制备(1 )取载体材料溶解在有机相中，与溶有乳化剂和石杉碱曱的水 相制成o/w型乳状液，在加入大量水后，油相中的有机相先被水萃取， 后被蒸发除去，原来的油滴逐渐变成聚合物和药物的纳米粒；(2)将载体材料溶解在非水溶液中，注入到搅拌的含石杉碱曱水 相，使聚合物的溶解度降低形成纳米粒；(3 )取DL-丙交酯/乙交酯共聚物混悬于水中，加入丙酮和二氯甲 烷，倒入搅拌的含石杉碱曱的PVA水溶液中，丙酮迅速扩散进入水相 使有机相滴粒径减小而成纳米粒；(4)先取PLA与聚乙二醇单曱醚合成两亲性嵌段共聚物，将它 与石杉碱曱分散于丙酮，蒸发得石杉碱甲固体基材，干燥，搅拌加水， 除去大粒子即得石杉碱曱緩释纳米粒；(5) 将PLA、溶于丙酮中，緩慢搅拌下加入含石杉4^曱的PVA 和高浓度盐的水相，由于水相含浓盐溶液使两相不混容，开始形成W/0 型乳状液，继续搅拌下加入水相，发生相转换，形成o/w型乳状液。 再加水，油滴中的丙酮向水相扩散，形成纳米粒；(6) 将类脂等溶于适宜的有机溶剂中，减压除去有机溶剂，形成 一层脂质薄膜，加入一定量的乳化剂水溶液和石杉碱曱，超声分散即 可制得粒径小而分布均匀的纳米粒；(7) 将脂质载体溶解有机溶液，然后加入含有乳化剂的水相中， 石杉碱曱溶解在水相中，在高速剪切力的搅拌下形成初分散体。将初 分散体于200-500个大气压下经高压乳匀机处理2~3次，即可得到 所需的纳米粒；(8) 将类脂溶于与水不互溶的有机溶剂中，加入到含有石杉碱曱 和乳化剂的水相中乳化，挥发有机溶剂后，类脂在水相中沉淀形成纳米粒o为延长石杉碱曱及其衍生物或其盐的緩释纳米粒的存放时间，可 将本专利技术的纳米粒通过真空干燥或冷冻干燥制成粉末状纳米粒，提高 纳米粒的稳定性，为防止干燥工艺中纳米粒的聚集和粘连，可以加入 支架剂，这里支架剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、右 旋糖苷、木糖醇、山梨醇、果糖中的一种或几种的混合物。本专利技术的石杉碱曱及其衍生物或其盐的緩释纳米粒也可进一 步制 成注射制剂。本专利技术的石杉碱曱及其衍生物或其盐的緩释纳米粒粒径在20 ~500nm之间，能显著延长药效，提供持续的治疗效果。实验证明，该 纳米粒能在较长时间内维持有效血药浓度。附图说明图1为实施例1的石杉碱曱緩释纳米粒的粒径大小分布图。 图2为实施例19的石杉碱曱的缓释纳米粒体内药时的曲线图。具体实施方式下面将通过具体实施例进一步说明本专利技术，^f旦以下描述为非限制 性的，并不限制本专利技术的权利要求范围。实施例1取5g聚乳酸溶解于50m乙酸乙酯中制成有机相，取0.5g石杉碱 曱和4g聚乙烯醇溶于100ml水中制成水相，8000r/min高速搅拌乳化 10min中，制成0/W型乳状液，在加入400ml水后萃取乙酸乙酯，减 压蒸馏除去，形成石杉碱曱的纳米颗粒，加入20g甘露醇，冷冻干燥 即得。取制成的石杉碱甲纳米颗粒lg，加15ml水溶解，在NICOMP 380 Z本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种石杉碱甲及其衍生物或其盐的缓释纳米粒，其特征在于，粒径在２０～５００ｎｍ的范围。
【技术特征摘要】
1. 一种石杉碱甲及其衍生物或其盐的缓释纳米粒，其特征在于，粒径在20～500nm的范围。2、 如权利要求1所述的石杉碱曱及其衍生物或其盐的緩释纳米粒， 其特征在于，所述石杉碱曱及其衍生物或其盐包括，<formula>formula see original document page 2</formula>或上述化合物与盐酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、枸橼酸或马来酸结 合成的盐。3、 如权利要求1所述的石杉碱曱及其衍生物或其盐的緩释纳米粒， 其特征在于，其配方以重量百分比计为石杉碱曱及其衍生物或其盐0.05 ~ 45%载体材料4~99%乳化剂 0.1 ~ 65%。4、 如权利要求3所述的石杉碱曱及其衍生物或其盐的缓释纳米粒, 其特征在于，载体材料选自聚乳酸(PLA)、乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)、聚乙二醇与聚乳酸共聚物、聚乙二醇与乙交酯丙交酯共聚物、大豆磷 脂、大豆卵磷脂、卵磷脂、硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物。5、 如权利要求3所述的石杉碱甲及其衍生物或其盐的緩释纳米粒， 其特征在于，乳化剂选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、十二烷 基硫酸钠、单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、脂 肪酸山梨醇、聚山梨酯、卖泽、千泽、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄蓍 胶、明胶、卵黄、海藻酸钠、胆酸钠、曱基纤维素中的一种或几种的 混合物。6、 如权利要求1 5任意一项所述的石杉碱曱及其衍生物或其盐的 緩释纳米粒，其特征在于可进一步制成注射制剂。7、 一种制备权利要求3-5所述的石杉碱曱及其衍生物或其盐的緩 释纳米粒的制备方法，是以如下步骤制备取载体材料溶解在有机相中，同溶有乳化剂和石杉碱甲的水相制成o/w型乳状液，在加入大量水后，油相中的有机相先被水萃取，后被蒸发除去，原来的油滴逐渐 变成聚合物和药物的纳米粒。8、 一种制备根据权利要求3~5所述的石杉碱曱及其衍生物或其盐 的緩释纳米粒的制备方法，是以如下步骤制备将载体材料溶解到非 水溶液中，注入到搅拌的含石杉碱曱的水相中，使聚合物的溶解度降 低形成纳米粒。9、 一种制备根据权利要求3~5所述的石杉碱曱及其衍生物或其盐 的緩释纳米粒的制备方法，是以如下步骤制备取DL-丙交酯/乙交酯...
【专利技术属性】
技术研发人员：李亚平，顾王文，陈伶俐，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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