5-芳基四唑化合物,其组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及５－芳基四唑化合物，含有有效量的５－芳基四唑化合物的组合物，以及治疗或预防炎性疾病、再灌注病或高尿酸血症的方法，包括将有效量的５－芳基四唑化合物施用于需要的动物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其组合物及其应用的制作方法本申请是2002年7月18日提交的美国申请NO.10/197,609的部分延续，美国申请no.10/197,609目前正在审查的，其全部引入作为参考。政府支持本专利技术的研究至少一部分来自下列支持国家基础医学科学研究所基金No.1 R43 GM63274-01A1(the National Institute of Generalmedical Sciences Grant)；国家心脏，肺，和血液研究所基金(the NationalHeart，Lung，and Blood Institute Grant)No.1R43HL70342-01；国家基础医学科学研究所基金No.2R44GM59017-02；以及国家基础医学科学研究所基金No.1R43GM59017-01。因此，美国政府也在本专利技术中具有一定的权利。1.专利
本专利技术涉及5-芳基四唑化合物，包括有效量的5-芳基四唑化合物的组合物，以及治疗或预防炎性疾病、再灌注病或高尿酸血症的方法，包括将有效量的5-芳基四唑化合物施用于需要的动物。2.专利技术背景动物体内黄嘌呤氧化酶(“XO”)的水平在炎症、缺血-再灌注损伤以及动脉粥样硬化期间显著地增加(在肺炎期间的支气管肺泡液中＞400-倍)。尤其是，由于组织XO溢出到循环中，XO的血浆水平可在患成人呼吸窘迫综合征、缺血-再灌注损伤、关节炎、脓毒病、出血性休克及其它炎性病症的动物中检测到。肥大细胞和嗜碱性白细胞的炎症-诱导的组织胺释放同样也增强XO的活性。超氧化物自由基(O2-)可通过黄嘌呤氧化酶和NADPH氧化酶由分子氧的部分还原来产生。已知嗜中性白细胞和巨噬细胞产生O2-和过氧化氢(H2O2)，其通常参与杀死摄取的或侵入的微生物(T.Oda等，Science，244974-976)。在生理条件下，XO普遍以黄嘌呤脱氢酶(XDH)的形式存在。XDH是钼铁-硫黄素脱氢酶，其利用NAD+作为氧化嘌呤、嘧啶、蝶啶及其它含氮杂环化合物的电子受体。在哺乳动物中，XDH由NAD-依赖的脱氢酶形式转化为氧-依赖的氧化酶形式，通过可逆的巯基氧化或不可逆的蛋白水解修饰进行(S.Tan等，Free Radic.Biol.Med.15407-414)。黄嘌呤氧化酶然后不再利用NAD+作为电子受体，但转移电子到氧上，产生O2-，H2O2，和羟基自由基(OH)，同时嘌呤被降解为尿酸(J.M.McCord等，New Engl.J.Med.312159-163；R.Miesel等，Inflammation，18597-612)。炎症激活转化XDH为XO，主要通过氧化结构重要的硫醇盐。炎症同样显著地上调节黄嘌呤脱氢酶的转化(T.D.Engerson等，J.Clin.Invest.791564-1570)。XO活性的抑制阻断了O2-的形成并防止了嘌呤核苷酸的损失，且因此在各种休克和缺血再灌注失调中是有益的。通过阻断O2-对基因表达的的促炎作用进行XO的药理抑制也是有益的(M.D.Schwartz等，Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.，12434-440)。O2-与NF-κB的核转运以及NF-κB依赖的基因表达有关。在遭受出血性休克的小鼠中，通过富含钨的饮食导致的XO缺失减少了IL-113和TNF-a的单核mRNA水平。在通过活体内给药别嘌呤醇进行XO的药理抑制后获得了类似的结果。氧化剂胁迫可产生恶性循环，其中促炎细胞因子的O2-诱导导致更多的XDH转化为XO，且因此产生更多的O2-。这表明XO抑制剂可通过在多个点中断此过程发挥重要的抗炎作用，尤其是，通过阻断前炎基因表达。XO的药理学抑制通过保持胞内的核苷酸库对出血性休克是有益的。在能量衰竭的情况下，通过缺氧或通过氧化剂-诱导的聚(ADP-核糖)合成酶激活的诱导，高能磷酸核苷酸被连续地降解为肌苷酸、黄嘌呤、和次黄嘌呤。在XO和分子氧存在时，黄嘌呤和次黄嘌呤降解为尿酸，由此消耗了嘌呤库。被用于形成ATP的有效嘌呤的降低加速了胞内能量的丧失并导致细胞坏死和器官衰竭。XO抑制剂阻断这些末端的降解途径并允许细胞恢复以及重新建立充分的高能磷酸核苷酸的储备。在严重出血性休克的狗模型中，用别嘌呤醇预处理导致存活者增加了6倍(J.W.Crowell等，Am.J.Phys.216744-748)。当施用别嘌呤醇被推迟至已经产生休克后，别嘌呤醇不发挥作用。在休克发病后注入嘌呤碱基次黄嘌呤，同样地不起作用。当别嘌呤醇和次黄嘌呤共同注入时，然而，存活者有了显著的增加(休克16小时后的对照组中无存活者，相比而言在48小时治疗组中有40％存活者)。在出血性休克的狗模型中获得类似的结果，其中别嘌呤醇显著地增加了存活者，而游离的-自由基清除剂的混合物(过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、二甲基亚砜和α生育酚)没有效果(D.Mannion，等，Circ.Shock，4239-43)。因此，三种独立机制的XO阻断看上去是有益的阻断O2-形成；抑制O2-调节的促炎基因的表达；以及维持用于ATP形成的核苷酸库。因此，抑制动物黄嘌呤氧化酶水平的化合物明显有需求且，因此，也可用于治疗或预防炎性疾病、再灌注疾病或高尿酸血症。本申请部分2中任何参考文献的引用并不意味所述的参考文献对本申请而言是现有技术。3.专利技术概述本专利技术包括具有式(Ia)的化合物 及其药用盐和水合物，其中R1为CO2R4；每个R2独立地为-卤素，-NO2，-CN，-OH，-N(R5)(R5)，-OR5，-C(O)R5，-OC(O)R5，-C(O)NHC(O)R5，-(C1-C10)烷基，-(C2-C10)烯基，-(C2-C10)炔基，-(C3-C10)环烷基，-(C8-C14)二环烷基，-(C5-C10)环烯基，-(C3-C10)杂环，-苯基，-萘基，-苯甲基，-CO2R5，-C(O)OCH(R5)(R5)，-NHC(O)R5，-NHC(O)NHR5，-C(O)NHR5，-OC(O)R5，-OC(O)OR5，-SR5，S(O)R5或-S(O)2R5；R3为-H，-卤素，-NO2，-CN，-OH，-N(R5)(R5)，-O(CH2)mR5，-C(O)R5，-C(O)N(R5)(R5)，-C(O)NH(CH2)m(R5)，-OCF3，-苯甲基，-CO2CH(R5)(R5)，-(C1-C10)烷基，-(C2-C10)烯基，-(C2-C10)-炔基，-(C3-C10)环烷基，-(C8-C14)二环烷基，-(C5-C10)环烯基，-萘基，-(C3-C10)杂环，-CO2(CH2)mR5，-NHC(O)R5，-N(R5)C(O)R5，-NHC(O)NHR5，-OC(O)(CH2)mCHR5R5，-CO2(CH2)mCHR5R5，-OC(O)OR5，-SR5，-S(O)R5，-S(O)2R5，-S(O)2NHR5，或 R4为-(C5)杂芳基，-(C6)杂芳基，苯基，萘基，或苯甲基；每个R5独立地为-H，-CF3，-(C1-C10)烷基，-苯甲基，-金刚烷基，-吗啉基，-吡咯烷基，-pyrridyloxide，-吡咯烷基二酮，-(C2-C10)烯基，-(C2-C10)炔基，-(C3-C10)环烷基，-(C8-C14)二环烷基，-(C3-C10本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰａ的化合物：＊＊＊（Ⅰａ）或其药用盐或水合物，其中：Ｒ↓［１］为ＣＯ↓［２］Ｒ↓［４］；每个Ｒ↓［２］独立地为－卤素，－ＮＯ↓［２］，－ＣＮ，－ＯＨ，－Ｎ（Ｒ↓［５］）（Ｒ↓［５］），－ＯＲ↓［５］， －Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［５］，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［５］，－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［５］，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基，－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）烯基，－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基，－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基，－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）二环烷基，－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）环烯基，－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）杂环，－苯基，－萘基，－苯甲基，－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［５］，－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ↓［５］）（Ｒ↓［５］），－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［５］，－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ↓［５］，－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↓［５］，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［５］，－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↓［５］，－ＳＲ↓［５］，－Ｓ（Ｏ）Ｒ↓［５］，或－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［５］；Ｒ↓［３］为－Ｈ，－卤素，－ＮＯ↓［２］，－ＣＮ，－ＯＨ，－Ｎ（Ｒ↓［５ ］）（Ｒ↓［５］），－Ｏ（ＣＨ↓［２］）ｍＲ↓［５］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［５］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［５］Ｒ↓［５］，－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］（Ｒ↓［５］），－ＯＣＦ↓［３］，－苯甲基，－ＣＯ↓［２］ＣＨ（Ｒ↓［５］）（Ｒ↓［５］），－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基，－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）烯基，－（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］）炔基，－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基，－（Ｃ↓［８］－Ｃ↓［１４］）二环烷基，－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］）环烯基，－萘基，－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）杂环，－ＣＯ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｒ↓［５］，－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［５］，－Ｎ（Ｒ↓［５］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［５］，－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ↓［５］，－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨＲ↓［５］Ｒ↓［５］，－ＣＯ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＨＲ↓［５］Ｒ↓［５］，－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↓［５］，－ＳＲ↓［５］，－Ｓ（Ｏ）Ｒ↓［５］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［５］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨＲ↓［５］，或＊＊＊Ｒ↓［４］为－（Ｃ↓［５］）杂 芳基，－（Ｃ↓［６］）杂芳基，苯基，萘基，或苯甲基；每个Ｒ↓［５］独立地为－Ｈ，－ＣＦ↓［３］，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：亚历克斯尼沃罗日金，约翰万迪泽，安德鲁萨尔兹曼，加里苏坦，西亚拉姆，曾祺，乔鲍绍博，
申请(专利权)人：伊诺泰克制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]