本发明专利技术揭示了一种新的合成砌块，即具有不同结构４位取代基的４－氨基－哌啶衍生物以及它的便捷实用的制备方法和用途。价廉易得的４－哌啶甲酸经氨基和羧基保护后经烷基化反应能得到４－位不同结构取代基的４－哌啶甲酸衍生物，再经过Ｃｕｒｔｉｕｓ重排反应高产率地制备４－取代基－４－氨基－哌啶衍生物。这一合成砌块是制备许多活性化合物的关键中间体。我们发明专利技术的这一高效温和的制备方法应用于范围广泛的４－取代基－４－氨基－哌啶，而且哌啶１－位氨基的保护基可选用与合成途径相适应的任何基团，通式中的Ｒ代表烷基、烷氧基或含杂原子的取代烷基；取代芳基；杂环取代基等。这一合成砌块可用于诸多活性分子，如ＣＣＲ５抑制剂、覃毒碱Ｍ３受体拮抗剂、芬太尼类μ－阿片受体激动剂，以及神经激肽－１受体的配体的合成。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种新的合成砌块4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物及其简便高效广谱的制备方法，更具体地说是1-氨基适当保护的4-哌啶甲酸酯在碱性条件下通过亲核取代反应可在4位灵活地引进不同结构的取代基，再经过Curtius重排反应在非常温和的条件下快速高产率地制备结构多样的4-取代-4-氨基-哌啶衍生物作为-系列活性分子的合成砌块。
技术介绍
4-取代-4-氨基-哌啶是一类重要的合成砌块，它是一系列活性化合物的重要结构单元。如具有极强镇痛作用的芬太尼类化合物(1.Bagley，J.R.；Thomas，S.A.；Rudo，F.G.；Spencer，H.K.；Doorley，B.M.；Ossipov，M.H.；Jerussi，T.P.；Benvenga，M.J.；Spaulding，T.J.Med.Chem.1991，34，827-841.2. I.V.； M.D.；Vuckovic，S.M.；Prostran， L.； V.D.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2011-2014.)、具有治疗呼吸道障碍和尿道障碍疾病的覃毒碱M3受体拮抗剂(Ogino，Y.；Ohtake，N.；Kobayashi，K.；Kimura，T.；Fujikawa，T.；Hasegawa，T.；Noguchi，K.；Mase，T.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2167-2172.)以及对呼吸道和胃部疾病具有治疗效果的神经激肽-1和神经激肽-2受体的配体(1.Albert，J.S.；Aharony，D.；Andisik，D.；Barthlow，H.；Bernstein，P.R.；Bialecki，R.A.；Dedinas，R.；et.al.J.Med.Chem.2002，45，3972-3983.2.Bleicher，K.H.；Wǖthrich，Y.；De Boni，M.；Kolczewski，S.；Hoffmann，T.；Sleight，A.J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2519-2522.)都含有4-取代基-4-取代氨基-哌啶药效单元。最近，一种富有前景的治疗艾滋病的新药CCR5抑制剂也是以这类结构为药效基团(Kazmierski，W.；Bifulco，N.；Yang，H.；Boone，L.；DeAnda，F.；Watson，C.；Kenakin，T.Bioorg.Med.Chem.2003，11，2663-2676.)。美国Schering-Plough研究所开发的两个以哌啶-哌啶和哌嗪-哌啶为核心结构的选择性CCR5抑制剂已作为抗艾滋病药进入临床I期研究(Borman，S.Promising Drugs.Chemical&Engineering News，May 26，2003，pp29-31.)。Schering-Plough研究所在构建哌啶-哌啶或哌嗪-哌啶药效团时应用了改进的Strecker反应(Tagat，J.R.；Steensma，R.W.；McCombie，S.W.；Nazareno，D.V.；Lin，S.-I.；Neustadt，B.R.；Cox，K.；Xu，S.；Wojcik，L.；Murray，M.G.；Vantuno，N.；Baroudy，B.M.；Strizki，J.M.J.Med.Chem.2001，44，3343-3346)，需要居毒试剂二乙基氰基铝，而且反应步骤长。我们以4-取代基-4-氨基-哌啶作为合成砌块可在常规条件下经一步反应就可构建相应的药效基团。因此，4-取代-4-氨基-哌啶是构建具有重要生物医药用途的活性结构的关键中间体。文献中还没有出现与本专利技术所设计的这类合成砌块结构相同的化合物的报道。但对于类似结构的合成，文献报道的方法主要从氨基保护的4-哌啶酮出发，首先与胺反应生成亚胺中间体，再用锂试剂或格氏试剂进行亲核加成便可得到4-取代基-4-取代氨基的哌啶，但产率较低，而且4位取代基的结构种类很有限(1.Cossy，J.；Poitevin，C.；Pardo，D.G.；Pegion，J.-L.；Dessinges，A.Tetrahedron Lett.1998，39，2965-2968.2.Cossy.J.；Poitevin，C.；Pardo，D.G.；Peglion，J.-L.；Dessinges，A.J.Org.Chem.1998，63，4554-4557.)。另一种合成途径也是从氨基保护的4-哌啶酮出发，但要用到剧毒试剂氰化钠，不具有实用价值(1.Wysong，C.L.；Yokum，T.S.；Morales，G.A.；Gundry，R.L.；McLaughlin，M.L.and Hammer，R.P.J.Org.Chem.1996，61，7650-7651.2.Albert，J.S.；Aharony，D.；Andisik，D.；Barthlow，H.；Bernstein，P.R.；Bialecki，R.A.；Dedinas，R.；et.al.J.Med.Chem.2002，45，3972-3983.)。文献中还提到以4-哌啶酮为原料，通过格氏反应和Ritter反应生成4-取代基-4-乙酰胺-哌啶衍生物(Taylor，G.M.；Baker，S.J.；Gedney，A.；Pearson，D.J.and Sibley，E.M.Tetrahedron Lett.1996，37，1297-1300.)，后者再水解为我们的目标化合物。但这种方法需要使用大量强酸(Ritter反应所用的浓硫酸和酰胺水解所用的浓盐酸)，使得哌啶1位的氨基只能选用对酸高度稳定的保护基，从而限制了4-取代基-4-氨基-哌啶衍生物作为合成砌块制备结构多样的生物活性分子的应用范围。本专利技术以价廉易得的4-哌啶甲酸酯为原料，通过亲核取代反应可在哌啶的4位灵活地引进不同的取代基，再经过Curtius重排反应将4-哌啶甲酸转化为4-哌啶胺，从而在非常温和的条件下快速高产率地制备结构多样的4-取代-4-氨基-哌啶衍生物。而且Curtius重排反应产生的异氰酸酯可在酸性或碱性条件下水解为游离氨基，因此这一方法可制备具有不同1-位氨基保护基的4-取代-4-氨基-哌啶衍生物，以适用于不同活性分子的合成策略。这一重要合成砌块的高效方便的制备方法将大大有助于不同结构的CCR5抑制剂、覃毒碱M3受体拮抗剂、芬太尼类-阿片受体激动剂，以及神经激肽-1/神经激肽-2受体的配体的获得及构效关系研究，具有非常广泛的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种用于合成所有含4位-取代基-4-取代氨基-哌啶单元或4-取代基-哌啶-哌嗪核心结构的生物活性分子。本专利技术的另一个目的是提供上述合成砌块的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供该类化合物合成砌块在制药和化学工业中的用途。本专利技术提供具有如下式(1)结构的4-取代-4-氨基-哌啶类化合物 式中R＝氢，烷基，芳基，取代烷基，取代芳基，杂环；R’＝叔丁氧羰基，苄氧羰基，三氟乙酰氧基，乙酰氧基，苄基，芴甲氧羰基。本专利技术还提供具有式(1)结构4-取代-4-氨基-哌啶类化合物的如下制备本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下式（１）所示４－取代－４－氨基－哌啶类化合物，＊＊＊（１）式中：Ｒ＝氢，烷基，芳基，取代烷基，取代芳基，杂环；Ｒ’＝叔丁氧羰基，苄氧羰基，三氟乙酰氧基，乙酰氧基，苄基，芴甲氧羰基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：龙亚秋，姜晓华，宋艳丽，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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