本发明专利技术公开了式（Ｉ）的二唑基化合物，其对鞘氨醇－１－磷酸（Ｓ１Ｐ）具有活性，特别地可用于治疗红斑狼疮。Ａ为苯基或５或６－元杂芳环；Ｒ１为至多两个取代基，所述取代基独立地选自：卤素、Ｃ（１－３）烷氧基、Ｃ（１－３）氟代烷基、氰基、任选取代的苯基、Ｃ（１－３）氟代烷氧基、Ｃ（１－６）烷基和Ｃ（３－６）环烷基；Ｒ２为氢、卤素或Ｃ（１－４）烷基；Ｂ为选自下式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）的７元饱和环；Ｒ３为氢或（ＣＨ２）１－４ＣＯ２Ｈ；Ｒ４为氢或任选插入氧的Ｃ（１－３）烷基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有活性的噹二唑衍生物本专利技术涉及具有药理学活性的新的Ρ恶二唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的 药物组合物以及它们在治疗各种疾病中的用途。鞘氨醇-1-磷酸(SlP)是一种由鞘氨醇激酶磷酸化鞘氨醇而形成的生物活性类 脂介体，并且发现其在血液中浓度较高。许多类型细胞都生产并分泌S1P，包括如血小板和 肥大细胞的那些造血起源的细胞(Okamoto等，1998 JBiol Chem 273(42) 27104 ；Sanchez 和Hla 2004，J Cell Biochem 92:913)。其生物作用较广，包括对细胞增殖、分化、运动 性、血管化的调节以及对炎症细胞和血小板的活化(Pyne和Pyne 2000，Biochem J. 349 385)。目前记载有五种亚型的 SlP 响应受体，SlPl (Edg-I)、SlP2(Edg_5)、SlP3(Edg_3)、 SlP4(Edg-6)和SlP5(Edg-8)，它们形成了受体的G-蛋白质偶联的内皮分化基因家族的 —胃^> (Chun, ^,2002 Pharmacological Reviews 54 265, Sanchez and Hla2004 J Cellular Biochemistry，92 :913)。该5种受体显示不同的mRNA表达，其中S1P1-3被广 泛表达，S1P4被表达在淋巴组织和造血组织上，S1P5主要表达在脑中并较低程度地表达在 脾脏中。它们通过G蛋白质的不同亚类发出信号，以促成各种生物响应(Kluk和Hla，2002 Biochem et Biophysica Actal582 :72, Sanchez 禾口 Hla 2004, J Cellular Biochem 92 913)。提出的SlPl受体的作用包括运输淋巴细胞、诱导/抑制细胞因子，和对内皮细胞 的作用(Rosen和Goetzl，2005 Nat Rev Immunol. 5 560)。SlPl受体的激动剂已经被用 于许多自身免疫和移植的动物模型中，包括MS的试验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)模型，以 减少诱导疾病的严重性(Brinkman 等 2003 JBC 277 :21453 ;Fujino 等 2003 J Pharmacol Exp Ther 305 70 ；Webb 等 2004 J Neuroimmunol 153 108 ；Rausch 等 2004 J Magn Reson Imaging20 16)。报导认为这种活性通过SlPl激动剂对淋巴细胞经淋巴系统的循 环的作用而介导。用SlPl激动剂进行治疗产生了第二淋巴样器官如淋巴结内部淋巴细 胞的隔离(sequestration)，包括动物模型中的可逆外周淋巴细胞生成(Chiba等1998，J Immunology 160 :5037，Forrest 等 2004 J Pharmacol ExpTher 309 758 ；Sanna 等 2004 JBC 279 13839)。关于激动剂，已公开的数据表明化合物治疗诱导了 SlPl受体从细胞表面 因内化的损失(Graler 和 Goetzl2004 FASEB J 18 551 ；Matloubian 等 2004 Nature 427 355 Jo等2005 ChemBiol 12 703)，以及这种SlPl受体在免疫细胞上的减少有助于减少T 细胞从淋巴结运动回到血流。SlPl基因缺失导致了胚胎致死现象。检查SlPl受体在淋巴细胞迁移和运输中的 作用的实验已经包括标记的SlPl缺失的T细胞向辐射后的野生型小鼠的过继转移。这些 细胞显示从第二淋巴样器官的流出减少(Matloubian等2004 Nature 427:355)。SlPl还被认为具有内皮细胞连接调节的作用(Allende等人2003102 =3665,Blood Singelton等人2005 FASEB J 19:1646)。关于该内皮作用，已经报导了 SlPl激动剂对孤 立的淋巴结有作用，而孤立淋巴结可能对免疫病变有调节作用。SlPl激动剂造成了淋巴窦 的内皮间质“门”的关闭，而所述淋巴窦的内皮间质“门”排空(drain)淋巴结并防止淋巴 细胞、流出(Wei wtal 2005, Nat. Immunology 6:1228)。7免疫抑制化合物FTY720(JP11080026_A)已经显示减少动物和人体内的循环淋 巴细胞，在免疫病变的动物模型中具有疾病调节活性，并且降低了在缓解复发(relapsing remitting)的多发性硬化症中的缓解速率(Brinkman等2002 JBC 277 :21453，Mandala等 2002 Science 296 :346,Fujino等2003 JPharmacology and Experimental Therapeutics 305 =45658, Brinkman 等 2004American J Transplantation 4:1019， Webb 等 2004 J Neuroimmunology 153 :108, Morris 等 2005 EurJ Immunol 35 :3570, Chiba 2005 Pharmacology andTherapeutics 108 :308, Kahan 等 2003, Transplantation 76 :1079, Kappos等2006New Eng J Medicine 335 :1124)。该化合物是一种前药，其在体内由鞘氨醇 激酶磷酸化得到对S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体具有激动剂活性的分子。临床研究表明 用FTY720治疗在治疗的头24小时内导致心动过缓(Kappos等2006 New Eng J Medicine 335 1124)。根据许多基于细胞的实验和动物实验，认为该心动过缓是因为对S1P3受体的 激动作用。这些实验包括使用不同于野生型小鼠的S1P3敲除动物，其在给药FTY720和使 用SlPl选择性化合物后并没有显示出心动过缓。(Hale等2004 Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 14 :3501，Sanna 等 2004 JBC 279 13839，Koyrakh 等 2005 American JTransplantation 5 529)。因此，需要相对于S1P3，对SlPl受体具有选择性的激动剂化合物，可能预期会显 示出减小诱导心动过缓的趋势。下列专利申请描述了作为SlPl激动剂的喷二唑衍生物W003/105771、 W005/058848、W006/047195、W006/100633、W006/115188、W006/131336、W007/024922 和 W007/116866。下列专利申请描述了作为SlP受体激动剂的四氢异喹啉基恶.二唑衍生物 W006/064757、W006/001463、W004/113330。W008/064377描述了具有SlPl受体活性的苯并环庚基类似物。现已发现一类新结构的化合物，其提供了 本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） Ａ为苯基或５或６－元杂芳环； Ｒ↓［１］为至多两个取代基，所述取代基独立地选自：卤素、Ｃ↓［（１－３）］烷氧基、Ｃ↓［（１－３）］氟代烷基、氰基、任选取代的苯基、Ｃ↓［（１－３）］氟代烷氧基、Ｃ↓［（１－６）］烷基和Ｃ↓［（３－６）］环烷基； Ｒ↓［２］为氢、卤素或Ｃ↓［（１－４）］烷基； Ｂ为选自下列基团的７元饱和环： ＊＊＊ Ｒ↓［３］为氢或（ＣＨ↓［２］）↓［１－４］ＣＯ↓［２］Ｈ； Ｒ↓［４］为氢或任选插入氧的Ｃ（１－３）烷基。ＦＰＡ
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊曼纽尔H德蒙特，杰格P希尔，托马斯D海特曼，戴维N赫斯特，克里斯托弗N约翰逊，约翰斯基德莫尔，伊恩D沃尔，贾森威瑟林顿，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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