本发明专利技术提供了放射性氟标记的有机化合物的制备方法，该方法可以提高放射性氟化收率。本发明专利技术还提供了下面的方法，其中，将下述式（１）表示的化合物在惰性有机溶剂中，在相转移催化剂、１８Ｆ离子和钾离子的存在下进行加热搅拌，以便实现用放射性氟的标记，其中加热温度是４０－９０℃，在惰性有机溶剂中的相转移催化剂的浓度是７０ｍｍｏｌ／Ｌ以上。优选地，相转移催化剂相对于式（１）化合物的摩尔比为０．７以上，并且在惰性有机溶剂中的式（１）化合物的浓度为５０ｍｍｏｌ／Ｌ以上。其中，Ｒ１是具有１－１０个碳原子的直链或支链的烷基链或芳族取代基，Ｒ２是具有１－１０个碳原子的直链或支链的卤代烷基磺酸取代基、具有１－１０个碳原子的直链或支链的烷基磺酸取代基、氟磺酸取代基或芳族磺酸取代基，Ｒ３是保护基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】技述领域本专利技术涉及，这种化合物可适合用于正电 子发射断层摄影和单光子发射计算机断层摄影。
技术介绍
由正电子发射断层摄影(以下简称PET)和单光子发射计算机断层摄影(以下简 称SPECT)表示的核医学检查在诊断各种疾病(包括心脏病和癌)方面是有效的。这些技 术包括给予用特定放射性同位素标记的药剂(以下简称放射性药物)，而后检测由该药剂 直接或间接发射的Y-射线。与其它检测技术相比，核医学检查的特征在于其不但对疾病 具有高特异性和敏感性的优越效果，而且具有能够提供有关病变部位的功能性的信息的优 点ο例如， 2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(以下简称"18F-FDG")是PET检查所使用 的放射性药物中的一种，由于倾向于在糖代谢旺盛的部位富集，由此可以特异性检测糖代 谢旺盛的肿瘤。核医学检查是通过追踪所给予的放射性药物的分布来进行的，由此所获得的数据 根据放射性药物的性质而变化。由此，已经对于各种疾病开发了各种放射性药物，并且将它 们中的一些用于临床使用。已经开发的有，例如，各种肿瘤诊断剂、血液诊断剂和受体定位剂。近年来，已经将一系列放射性卤素标记的氨基酸化合物，包括 1-氨基-3-氟 环丁烷羧酸(以下简称FACBC)，设计为新的放射性药物，，并且正在检验它们的临床应 用(专利文献1、非专利文献1和2)。人们认为，FACBC可有效作为高度增殖肿瘤的诊 断剂，这是因为它具有能被氨基酸转运蛋白特异性接纳的性质。对于制备FACBC的方法，公开的方法包括提供1-(N-(叔丁氧羰基)氨 基)-3-_环丁烷-1-羧酸酯作为标记前体，用放射性氟取 代该前体的3位上的三氟甲磺酸基，向所得化合物赋予酸性条件而进行脱保护(专利文献 1，非专利文献1和2)。专利文献1 日本特表2000-500442号公报非 专禾丨J 文献 1 Jonathan McConathy 等 人，"Improved synthesis ofanti-FACBC improved preparation of labeling precursor andautomated radiosynthesis.，，，Applied Radiation and Isotopes, (Netherlands) , 2003, 58, p. 657-666.非专利文献2 :Timothy Μ. Shoup 等人，"Synthesis and Evaluationof I-A mino-3-fluorocyclobutane-l-carboxylic Acid to ImageBrain Tumors. ”， The Journal of Nuclear Medicine, 1999,40, p. 331-338
技术实现思路
专利技术要解决的课题然而，到目前为止，在已经公开了的-FACBC的制备方法中，制备收率是 12-24% (J. McConathy 等人，Applied Radiation and Isotopes，2003，58，ρ· 657-666)。人 们期望采用能够稳定提供更高收率的条件，以便在工业上制备-FACBC。-FACBC的合 成收率低的原因之一。因此，为了提高-FACBC的合成收率，首先应该提高放射性氟化 步骤中的收率。本专利技术正是在考虑了上述情况下进行的，其目的在于提供一种制备方法，该制备 方法可以以高收率稳定地提供放射性氟标记的氨基酸，例如 1-(N-(叔丁氧羰基)氨 基)-3-氟环丁烷-1-羧酸酯(以下简称Boc-FACBC)，作为FACBC的中间体。解决课题的方法作为研究的结果，本专利技术人发现，通过在放射性氟化反应期间，设定40-90°C的反 应温度，并且使反应溶液中的相转移催化剂的浓度在特定量以上，可以稳定地以高收率获 得放射性氟标记的氨基酸，例如Boc-FACBC，由此完成了本专利技术。因此，按照本专利技术，提供了，该方法包括 将下述式(1)表示的化合物权利要求，该方法包括将下式(1)表示的化合物在惰性有机溶剂中，在相转移催化剂、18F离子和钾离子的存在下进行加热步骤，以获得下式(2)表示的化合物其中R1是具有1 10个碳原子的直链或支链的烷基链或芳族取代基，R2是具有1 10个碳原子的直链或支链的卤代烷基磺酸取代基、具有1 10个碳原子的直链或支链的烷基磺酸取代基、氟磺酸取代基或芳族磺酸取代基，R3是保护基，其中R1是具有1 10个碳原子的直链或支链的烷基链或芳族取代基，R3是保护基，其中，加热步骤是在40 90℃的加热温度下进行的，并且相转移催化剂包含在惰性有机溶剂中的浓度不小于70mmol/L。FPA00001207826300011.tif,FPA00001207826300012.tif2.权利要求1的制备方法，其中在惰性有机溶剂中包含的钾离子的浓度不小于 27mmol/L。3.权利要求1或2的制备方法，其中所使用的相转移催化剂相对于式⑴表示的化合 物的摩尔比不小于0.7。4.权利要求1-3任一项的制备方法，其中在惰性有机溶剂中包含的式(1)表示的化合 物的浓度不小于50mmol/L。5.权利要求1-4任一项的制备方法，其包括获得相转移催化剂、18F离子和钾离子的混合物的步骤；和向上述混合物中加入上述式(1)表示的化合物和惰性有机溶剂，并将得到的反应溶液 保持在40-90°C的温度下搅拌，以获得上述式(2)表示的化合物的放射性氟化步骤。全文摘要本专利技术提供了，该方法可以提高放射性氟化收率。本专利技术还提供了下面的方法，其中，将下述式(1)表示的化合物在惰性有机溶剂中，在相转移催化剂、18F离子和钾离子的存在下进行加热搅拌，以便实现用放射性氟的标记，其中加热温度是40-90℃，在惰性有机溶剂中的相转移催化剂的浓度是70mmol/L以上。优选地，相转移催化剂相对于式(1)化合物的摩尔比为0.7以上，并且在惰性有机溶剂中的式(1)化合物的浓度为50mmol/L以上。其中，R1是具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基链或芳族取代基，R2是具有1-10个碳原子的直链或支链的卤代烷基磺酸取代基、具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基磺酸取代基、氟磺酸取代基或芳族磺酸取代基，R3是保护基。文档编号C07B61/00GK101939290SQ20088012174公开日2011年1月5日 申请日期2008年12月16日 优先权日2007年12月19日专利技术者外山正人, 林明希男, 黑崎文枝 申请人:日本医事物理股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
放射性氟标记的有机化合物的制备方法，该方法包括：将下式（１）表示的化合物在惰性有机溶剂中，在相转移催化剂、↑［１８］Ｆ离子和钾离子的存在下进行加热步骤，以获得下式（２）表示的化合物： ＊＊＊ （１） 其中Ｒ↑［１］是具有１－１０个碳原子的直链或支链的烷基链或芳族取代基，Ｒ↑［２］是具有１－１０个碳原子的直链或支链的卤代烷基磺酸取代基、具有１－１０个碳原子的直链或支链的烷基磺酸取代基、氟磺酸取代基或芳族磺酸取代基，Ｒ↑［３］是保护基， ＊＊＊ （２） 其中Ｒ↑［１］是具有１－１０个碳原子的直链或支链的烷基链或芳族取代基，Ｒ↑［３］是保护基， 其中，加热步骤是在４０－９０℃的加热温度下进行的，并且相转移催化剂包含在惰性有机溶剂中的浓度不小于７０ｍｍｏｌ／Ｌ。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：黑崎文枝，外山正人，林明希男，
申请(专利权)人：日本医事物理股份有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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