抑制细胞色素Ｐ４５０的组合物和方法技术

本发明专利技术提供一种抑制细胞色素Ｐ４５０酶的方法，可用于通过防止药物或其他分子被细胞色素Ｐ４５０降解来改善疾病的治疗。提供了药品组合物，其作为增强剂改善药物动力学，提高生物利用度和提高在体内发生的被细胞色素Ｐ４５０酶降解的药物的治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本申请要求2006年8月18日提交的临时申请号60/822,860的优先权，其中的内容在这里作为参考被完全引用。本专利技术提供了抑制细胞色素P450酶的方法。本专利技术也提供了提高被细胞色素P450酶代谢的药物的治疗效果的方法、降低药物被细胞色素P450酶代谢成毒性副产品的毒性作用的方法、增加被细胞色素P450酶代谢的药物的生物利用度的方法以及治疗由细胞色素P450酶活性引起的或加剧的疾病的方法。专利技术背景细胞色素P450s(P450)是一族与内源性和外源性化合物的氧化代谢有牵连的酶。P450酶被广泛地分布在肝脏、肠道和其他组织(Krishna et al.，ClinicalPharmacokinetics.26：144-160，1994)。P450酶催化药物代谢的I期反应，产生排泄代谢物。P450s的分类基于氨基酸序列的同源性(Slaughter等人，The Annals ofPharmacotherapy 29：619-624，1995)。在哺乳动物中，CYP450亚族有超过55％的氨基酸序列相同。氨基酸序列的不同构成了将细胞色素P450酶超级家族分类为族、亚族和同功酶的基础。细胞色素P450包含一个铁阳离子并且是一种膜连接酶，可以完成电子和能量的传递。细胞色素P450在连接到一氧化碳(CO)时在可见光谱中在450nm处显示出最大的吸光率(峰值)，并且因此被称为P450(Omura等人，J.Biol.>Chem.239：2370，1964)。超过200个编码P450s的基因已经被鉴定，并且这些基因被划分在超过30个基因家族中。这些基因家族被编组成亚族，这些亚族在调节基因表达和氨基酸序列同源性、底物特异性、催化活性和编码酶的生理学作用上不同。典型的P450基因和编码酶的底物在下面被讨论。以下列出的是不同P450亚族成员的已知底物的例子。也可参见Klassen，ed.，Casarett和Doull′s毒理学的讨论：毒物基础科学，McGraw-Hill，1996，pp.150-->ff。更详细的有关细胞色素P450底物的信息可以在Gonzales和其他上述文献中引用的综述文章中找到。最近的可通过Internet获得的信息来源包括“细胞色素P450主页”，由David Nelson维护，“细胞色素P450数据库”，由Institute ofBiomedical Chemistry & Center for Molecular Design提供，和“包含P450的系统目录”，由Kirill N.Degtyarenko and Peter Fabian提供。CYP1A1：己烯雌酚、2-和4-羟雌二醇CYP1A2：醋氨酚、非那西汀、乙酰苯胺(镇痛药)、咖啡因、氯氮平(镇静剂)、环苯扎林(肌肉松弛剂)、雌二醇、丙咪嗪(抗抑郁剂)、慢心律(抗心律不齐药)、萘普生(止痛药)、利鲁唑、他克林、茶碱(强心剂、支气管扩张剂、平滑肌松弛剂)、华法林。CYP2A6：香豆素、丁二烯、烟碱CYP2A13：烟碱CYP2B1：苯巴比妥、海索比妥CYP2C9：NSAIDs如双氯芬酸、布洛芬和吡罗昔康；口服降糖药如甲磺丁脲和格列甲嗪；血管紧张素II阻滞剂如厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦；萘普生(镇痛药)；苯妥英(抗惊厥药、抗癫痫药)；新诺明、他莫西芬(抗肿瘤)；托拉塞米；华发林、氟比洛芬CYP2C19：海索比妥、甲苯巴比妥、丙咪嗪、氯米帕明、西酞普兰、环氯胍、抗癫痫药苯妥英和安定、s-美芬妥英、地仑丁、兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑、戊烷脒、心得安、环磷酰胺、黄体酮CYP2D6：抗抑郁药(丙咪嗪、氯丙咪嗪、地昔帕明)、抗精神病药(氟哌丁苯、奋乃静、利哌利酮、甲硫哒嗪)、β阻滞剂(卡维地洛、s-甲氧乙心安、丙胺苯丙酮、噻吗心安)、安非他明、可待因、美沙芬、费洛克汀、s-美西律、非那西汀、普萘洛尔CYP2E1：醋氨酚；氯唑沙腙(肌肉松弛药)、乙醇；咖啡因、茶碱；氨苯砜、全身麻醉药比如安氟醚、氟烷和甲氧氟烷；亚硝胺CYP3A4：HIV病毒蛋白酶抑制剂比如印地那韦、利托那韦、罗品那韦、安普那韦、替普拉那维、达如那韦和沙喹那韦；HIV整合酶抑制剂比如雷格特维(raltegravir)、丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂、苯并二氮杂类例如阿普唑仑、安定、咪达唑仑和三唑仑；免疫调节剂如环孢菌素；抗组胺剂如阿-->司咪唑和氯苯那敏；HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀、西立法他汀、洛伐他汀和辛伐他汀；通道阻滞剂如地尔硫非洛地平、硝苯吡啶、尼索地平、尼群地平和异搏定；抗生素例如克拉霉素、红霉素和雷帕霉素；多种类固醇包括皮质醇、睾丸激素、黄体酮、雌二醇、乙炔雌二醇、氢化可的松、强的松和氢化泼尼松；醋氨酚、艾氏剂、阿芬太尼、乙胺碘呋酮、阿司咪唑、甲基苯异丙基苄胺、布地缩松、酰胺咪嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、氨苯砜、毛地黄毒苷、奎尼丁(抗心律失常药)、依托泊甙、氟他胺、丙咪嗪、兰索拉唑、利多卡因、氯沙坦、奥美拉唑、维A酸、FK506(他克莫司)、他莫西芬、红豆杉醇和红豆杉醇类似物比如多西紫杉醇、替尼泊甙、特非那定、丁螺环酮、氟哌丁苯(安定药)、美沙酮、西地那非、曲唑酮、茶碱、托瑞米芬、醋竹桃霉素、华法令、扎托司琼、佐尼沙胺。CYP6A1：脂肪酸。药物在体内的新陈代谢显著地影响其药效。因为很快被代谢的药物很难在体内保持有效治疗剂量，药物常常必须以更频繁、更高剂量被给药，和/或通过持续释放形式被给药。此外，当用该药物治疗传染病，如病毒或细菌感染时，不能保持有效治疗剂量将导致传染源产生耐药性。许多具有很强生物活性并因此很有治疗潜力的化合物因为它们体内半衰期短的缺点而导致基本上没有用处。含亲脂部分药物的共同的代谢途径是通过一个或多个P450细胞色素酶系氧化。这些酶将药物代谢成极性更大的衍生物以更易通过肾脏或肝脏排泄。首过效应是指药物通过肝脏和肠道的CYP450酶系被消除。由于肠道中广泛存在的CYP450代谢，或着由于肝脏中CYP450代谢导致低血浆浓度，或二者原因皆有，首过效应可导致胃肠道药物吸收差。导致临床试验待选药物的失败的首要原因是CYP450代谢引起的口服生物利用度差。在某些情况下，CYP450酶系的代谢副产物是高毒性的，并且能导致严重的副作用、癌症、甚至死亡。对CYPs药物代谢的作用的一些例子包括：醋氨酚：乙醇增量调节CYP2E1，该物质将醋氨酚代谢成活性醌。当以足够数量产生这些活性醌中间产品时，可导致肝损伤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制细胞色素Ｐ４５０单加氧酶的方法，包括给予患者下式代表的化合物：　Ｘ－Ａ－Ｂ－Ｘ’　其中：　Ｘ是亲脂基团，其包含１到１２个碳原子，任选地包括１到３个独立地选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子，　Ａ是－ＯＣＯＮ（Ｒ２）－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｎ （Ｒ２）－、－ＣＯＮ（Ｒ２）－、－ＣＯＣＯ（ＮＲ２）－、－Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）－、－Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ２）－、Ｎ（Ｒ２）ＣＯ或者－Ｎ（Ｒ２）ＣＯＯ－；　Ｂ是－（ＣＧ↓［１］Ｇ↓［２］）↓［ｍ］－，其中ｍ是２－６并且其中Ｇ ↓［１］和Ｇ↓［２］相同或不同并且其中每个Ｇ↓［１］和Ｇ↓［２］独立地选自键、Ｈ、卤素、卤代烷基、ＯＲ、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂环烷基，其中每一个任选的取代基都独立地选自：烷基、卤素、氰基、ＣＦ↓［３］、ＯＲ、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烯基、Ｒ６、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２）↓［２］、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ２Ｒ３、ＯＲ６、ＳＲ６和ＮＲ２Ｒ６，并且其中Ｇ↓［１］和Ｇ↓［２］与和它们连接的原子一起，任选地可以形成一个３－７元碳环或包含最多３个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的杂环，并且其中所述的环可任选地被最多３个Ｒ７基团取代，Ｘ’是　＊＊＊；　其中 Ｊ选自：　－Ｎ（Ｄ）－ＳＯ↓［ｎ］－、－Ｎ（Ｄ）－ＣＯ↓［ｎ］－、－Ｎ（Ｄ）－（Ｒ８）↓［ｑ］－、－Ｎ（ＣＯ－Ｄ）－（Ｒ８）↓［ｑ］－、－Ｎ（ＳＯ↓［ｎ］－Ｄ）－（Ｒ８）↓［ｑ］－、－ＳＯ↓［ｎ］－Ｎ（Ｄ）－（Ｒ８）↓［ｑ］－或－ＣＯ↓［ ｎ］－Ｎ（Ｄ）－（Ｒ８）↓［ｑ］－，　其中Ｄ选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳杂基、杂芳基烷基或芳烷基、Ｏ－烷基、Ｏ－环烷基、Ｏ－环烷基烷基、Ｏ－杂环烷基、Ｏ－杂环烷基烷基、Ｏ－杂芳基烷基Ｏ－芳 烷基、Ｎ（Ｒ２）－烷基、Ｎ（Ｒ２）－环烷基、Ｎ（Ｒ２）－环烷基烷基、Ｎ（Ｒ２）－杂环烷基、Ｎ（Ｒ２）－杂环烷基烷基、Ｎ（Ｒ２）－杂芳基烷基、Ｎ（Ｒ２）－芳烷基，其中Ｄ任选地被烷基、卤素、硝基、氰基、Ｏ－烷基、或Ｓ－烷基取代；　其中Ｒ是Ｈ、 烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂芳基烷基；　其中每...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2006-8-18 60/822,8601.一种抑制细胞色素P450单加氧酶的方法，包括给予患者下式代表的
化合物：
X-A-B-X’
其中：
X是亲脂基团，其包含1到12个碳原子，任选地包括1到3个独立地选自
O、S和N的杂原子，
A是-OCON(R2)-、-S(O)nN(R2)-、-CON(R2)-、-COCO(NR2)-、
-N(R2)CON(R2)-、-N(R2)S(O)nN(R2)-、N(R2)CO或者-N(R2)COO-；
B是-(CG1G2)m-，其中m是2-6并且其中G1和G2相同或不同并且其中每个
G1和G2独立地选自键、H、卤素、卤代烷基、OR、任选取代的烷基、任选取代
的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的
环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基
和任选取代的杂环烷基，其中每一个任选的取代基都独立地选自：烷基、卤素、
氰基、CF3、OR、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、N(R2)2、OR3、
SR3、NR2R3、OR6、SR6和NR2R6，并且其中G1和G2与和它们连接的原子
一起，任选地可以形成一个3-7元碳环或包含最多3个选自N、S和O的杂原
子的杂环，并且其中所述的环可任选地被最多3个R7基团取代，
X’是
其中J选自：
-N(D)-SOn-、-N(D)-COn-、-N(D)-(R8)q-、-N(CO-D)-(R8)q-、-N(SOn-D)-(R8)q-、
-SOn-N(D)-(R8)q-或-COn-N(D)-(R8)q-，
其中D选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂
环烷基烷基、芳基、芳杂基、杂芳基烷基或芳烷基、O-烷基、O-环烷基、O-环
烷基烷基、O-杂环烷基、O-杂环烷基烷基、O-杂芳基烷基O-芳烷基、N(R2)-烷
基、N(R2)-环烷基、N(R2)-环烷基烷基、N(R2)-杂环烷基、N(R2)-杂环烷基烷基、
N(R2)-杂芳基烷基、N(R2)-芳烷基，其中D任选地被烷基、卤素、硝基、氰基、
O-烷基、或S-烷基取代；
其中R是H、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷
基烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂芳基烷基；
其中每个R2独立地选自：H、C1-C12烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、
杂芳基、杂芳基烷基和杂环烷基，每一个基团进一步任选地被一个或多个选自
由下列组成的组的取代基取代：C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基；卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、
C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、
NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、
＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2和
＝NNRS(O)n(R)；
或每个R2独立地选自C1-C6烷基；被芳基或杂芳基取代；所述基团任选
地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、
NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、
N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、
NRPOnOR；
R3是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、或杂环基；
所述基团任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：卤素、OR2、
R2-OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、
C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、
NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、
＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2和＝NNR2S(O)n(R2)；
R6是芳基或芳杂基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自由下
列组成的组的基团任选取代：芳基、杂芳基、R2、R3、卤素、OR2、R2OH、
R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、
S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、
NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2和OC(S)N(R2)2；
R7是H、氧代、C1-C12烷基；C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂
芳基烷基或杂环烷基，每个基团进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的
组的取代基取代：C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂
环基；卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、
SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NR[＝N(R)]N(R)2、
N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、
＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2和＝NNRS(O)n(R)；
R8是烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、
杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂芳基烷基；
其中n＝1-2，并且
其中q＝0-1，
条件是：当X是一个任选地与一个或多个3-7元非芳香性单环杂环稠合或
桥连而形成多环体系的5-7元非芳香性单环杂环，其中所述的杂环体系包括一个
或多个选自O、N、S和P的杂原子，并且当
B是其中U选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、
任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的芳烷基时，
则J不能是-N(D)-SOn-或-N(D)-COn-。
2.如权利要求1的方法，其中X选自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环
烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂芳
基烷基；其中X任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代：C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基；卤素、OR、ROH、
R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、
N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NR[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、
NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、
＝NNRS(O)nN(R)2、和＝NNRS(O)n(R)。
3.根据前述任一项权利要求的方法，其中X选自烷基、环烷基、芳基、芳
烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
4.根据前述任一项权利要求的方法，其中X任选地被一个或多个选自由下
列组成的组的取代基取代：卤素、OR、ROH、R-卤素、CN、COnR、CON(R)2、
SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、氧代和＝N-OR。
5.根据前述任一项权利要求的方法，其中X任选地被一个或多个选自由下
列组成的组的取代基取代：卤素、OR、COnR、CON(R)2、SOnR、N(R)2、N(R)COnR
和氧代。
6.根据前述任一项权利要求的方法，其中G1和G2相同或不同并且独立地
选自键、H、OR、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任
选取代的环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂
芳基烷基。
7.根据前述任一项权利要求的方法，其中G1和G2不形成环。
8.如权利要求1-6中任一项的方法，其中至少一个G1和至少一个G2形
成环。
9.根据前述任一项权利要求的方法，其中G1和G2是不同的。
10.根据前述任一项权利要求的方法，其中G1和G2都不是OH。
11.根据前述任一项权利要求的方法，其中G1和G2选自H、O-烷基、烷
基、任选取代的芳基和任选取代的芳烷基。
12.根据前述任一项权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：M埃森斯塔特，D段，
申请(专利权)人：塞阔伊亚药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]