抗耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供抗耐药性（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－ｒｅｐｅｌｌｅｎｔ）和多药耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂。本发明专利技术还提供包含这类化合物的药物组合物以及使用这类化合物治疗哺乳动物的人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2004年5月7日申请的美国临时申请系列号60/568,935的优先权，该临时申请的内容全文结合到本专利技术中作为参考。本专利技术涉及反转录病毒蛋白酶抑制剂，更具体地讲，涉及新的抑制反转录病毒蛋白酶的化合物、组合物和方法。尤其是本专利技术涉及抗耐药性HIV蛋白酶抑制剂(resistance-repellent HIV proteaseinhibitor)、组合物及其在治疗HIV感染、尤其是由一种或多种耐药性HIVV株引起的感染中的用途。本专利技术还提供抵抗体内降解并抑制其它蛋白酶抑制剂降解的化合物。
技术介绍
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是一种致命的疾病，据报道在过去的几年中病例急剧增加。估计在不远的将来所报告的病例还会继续急剧增加。因此，迫切需要研制对抗AIDS的药物和疫苗。1983年首次鉴定出AIDS病毒。现已知有数种命名和缩写。它是第三种已知的T-淋巴细胞病毒(HTLV-III)，具有在免疫系统的细胞内复制的能力，从而引起完全的细胞破坏。AIDS病毒是一种反转录病毒，一种在复制期间利用反转录酶的病毒。这种特殊的病毒也称为淋巴结病相关病毒(LAV)、AIDS相关病毒(ARV)，但最近称为人免疫缺陷病毒(HIV)。迄今为止，已经描述了两种不同的HIV病毒家族，称为HIV-1和HIV-2。下文中使用缩写HIV泛指HIV病毒。具体地讲，现在已知HIV使CD4+辅助性/诱导性T-细胞产生明显的细胞病变，因此严重危及免疫系统。HIV感染也导致神经退化，最终导致感染个体的死亡。病毒化疗领域在针对有效抑制反转录病毒(尤其是HIV)的药物需求上已有了发展。理论上讲，在很多方面药物可表现出抗反转录病毒活性。HIV基因组编码数种病毒特异性酶，例如反转录酶(RT)、整合酶和蛋白酶(PR)；病毒特异性调节蛋白，例如tat、rev、nef和vif；大量的病毒特异性结构蛋白，例如衣壳蛋白、核衣壳蛋白、基质蛋白和包膜蛋白。这些蛋白中有很多对病毒复制十分必要。因此，理论上讲，通过抑制与病毒复制有关的任何一种或所有的蛋白，从而可以抑制病毒的复制。但是，实际上，目前仅有RT和PR的抑制剂才能用于抗病毒治疗。核苷类似物(NRTI)，例如3′-叠氮基-2′，3′-二脱氧胸苷(AZT)、2′，3′-二脱氧胞苷(ddC)和2′，3′-二脱氧肌苷(ddI)，已知能抑制HIV RT。还存在对HIV-1 RT具有特异性的非核苷类抑制剂(NNRTI)，例如奈韦拉平和依法韦仑。反转录病毒PR抑制剂(PI)也已鉴定为一类抗反转录病毒药。反转录病毒PR将多聚蛋白前体加工成病毒结构蛋白和复制酶。这个加工过程对完整感染性病毒体的装配和成熟是十分必要的。因此，在治疗HIV感染和AIDS中，设计出选择性抑制PR的PI，一直是重要的治疗目的。设计HIV PI中使用的策略包括基于底物的、肽模拟物(peptidomimetic)的、基于过渡态的以及基于结构的药物设计(Wlodawer&Erickson，Ann.Rev.Biochem.，62，543-585(1992))。采用前体多聚蛋白的天然切割位点作为起始点，已设计出PR的很多有效的肽类抑制剂。这些抑制剂一般是肽底物类似物，其中易断裂的P1-P1′酰胺键已被具有四面体几何结构的非水解性电子等排体(isostere)取代(Moore等，Perspect.Drug Dis.Design，1，85(1 993)；Tomasselli等，Int.J. Chem.Biotechnology，6(1991)；Huff，J. Med.Chem.，34，2305(1991)；Norbeck等，Ann.Reports Med.Chem.，26，141(1991)；Meek，J. Enzyme Inhibition，6，65(1992))。基于过渡态模拟物构思的HIV-1 PI设计，已导致产生很多种在体外对病毒复制具有高活性的肽衍生物(Erickson等，Science；249，527-533(1990)；Kramer等，Science，231，1580-1584(1986)；McQuade等，Science，247，454-456(1990)；Meek等，Nature(London)，343，90-92(1990)；Roberts等，Science，248，358-361(1990))。这些活性剂含有作为活性部分的非水解性二肽等排体，例如羟乙烯(McQuade等，出处同上；Meek等，Nature(London)，343，90-92(1990)；Vacca等，J. Med. Chem.，34，1225-1228(1991))或羟乙胺(Rich等，J. Med. Chem.，33，1285-1288(1990)；Roberts等，Science，248，358-361(1990))，该活性部分模拟天冬氨酸蛋白酶催化反应的推定过渡态。HIV蛋白酶的双重(C2)对称抑制剂代表另一类有效的HIV PI，它由Erickson等人根据酶活性位点的三维对称关系所创造(Erickson等，出处同上)。通常，目前在治疗AIDS中所用的HIV PI一直受其血浆半衰期比较短、口服生物利用度差以及大规模合成技术困难所限制(Meek等，(1992)，出处同上)。虽然这些抑制剂能有效地抑制反转录病毒PR的功能，但是所述抑制剂仍有一些明显的缺点。一般来讲，肽模拟物因其潜在的不良药理性质，即口服吸收差、稳定性差和代谢迅速，而不适于制成药物(Plattner等，Drug Discovery Technologies，Clark等编著，Ellish Horwood，Chichester，England(1990))。此外，由于PR的活性位点受阻，即与PR的其余部分相比，活性位点的可及性降低，从而使该类抑制剂接近并结合在PR活性位点的能力受损。那些的确能结合的抑制剂一般水溶性差，从而在制剂和给药上引起各种问题。目前有六种被FDA批准临床使用的PI-沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦和洛匹那韦。PI单用或者与RT抑制剂联用时，能显著地抑制HIV感染者体内的病毒复制。因此，PI已经成为控制HIV-1(HIV)感染的“一线”抗病毒药物，并广泛用于最高活性抗反转录病毒治疗(HAART)方案中(Boden和Markowitz，Antimicrob.Agents Chemo.，42，2775-2783，(1998))。尽管PI取得了成功，但是PI的广泛使用已导致出现数千种遗传上不同的耐药性HIV变异株，这些耐药性HIV变异株中有许多对同类PI具有交叉耐药性(Richnian，Adv.Exp.Med. Biol.，392，383-395(1996)；Boden&Markowitz(1998)，出处同上；Shafer等，Ann.Intern.Med.，128，906-911(1998))。由于40-50％最初满意地获得将病毒抑制到不能检测水平的患者都经历了治疗的失败，因此HAART对HIV-1感染提供长期有效抗反转录病毒治疗的能力已变成一个极其复杂的问题(Grabar等，AIDS，14，141-149(1999)；Wit等，J. 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式表示的人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）蛋白酶抑制剂：　　　　Ｘ－Ａ－Ｂ－Ａ’－Ｘ’　　　　其中：　　　　Ｘ为５－７元非芳族单环杂环，其中所述杂环任选与一个或多个３－７元非芳族单环杂环稠合或桥连而形成多环体系，其中任何所述杂环体系含有一个或多个选自Ｏ、Ｎ、Ｓ或Ｐ的杂原子；其中构成杂环部分的任何氮原子可任选被Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７或Ｏ取代；其中任何硫原子可任选被一个或两个氧原子取代；其中任何磷原子可任选被一个或多个Ｏ、ＮＲ２或Ｓ取代，任何所述环体系任选含有１－６个选自Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５和Ｒ６的取代基；　　　　Ａ为ＺＣＺＮＨ、ＺＣＯＣＯＮＨ、ＺＳ（Ｏ）↓［２］ＮＨ、ＺＰ（Ｏ）（Ｖ）ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＣＯＣＯＮＨ、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｖ）ＮＨ，其中Ｚ为ＮＲ２、Ｏ、Ｓ或Ｃ（Ｒ２）↓［２］，Ｖ为ＯＲ２或ＮＲ２；　　　　Ｂ为　　　　＊＊＊，　　　　其中Ｄ选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、卤素、硝基、氰基、ＣＦ↓［３］、Ｃ３－Ｃ７环烷基、Ｃ５－Ｃ７环烯基、Ｒ６、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨＲ２、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＲ３、ＯＲ６、ＳＲ６或ＮＨＲ６；　　　　Ａ’为Ｎ（Ｄ’）Ｅ’，其中Ｄ’选自烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基或芳烷基，所述各基团任选被烷基、卤素、硝基、氰基、ＣＦ↓［３］、Ｏ－烷基或Ｓ－烷基取代，Ｅ’为－ＣＯ－或－ＳＯ↓［２］－；　　　　Ｘ’为　　　　＊＊＊，　　　　其中Ｇ１为ＮＨ或Ｏ；　　　　其中Ｇ２为ＣＺ″或Ｎ；　　　　其中Ｚ″选自卤素、Ｒ２、Ｒ３或Ｒ６；　　　　其中Ｚ″′选自Ｈ或Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、卤素、卤代烷基、Ｃ（Ｒ２）↓［２］ＯＲ、Ｃ（Ｒ２）↓［２］ＣＯＲ、Ｃ（Ｒ２）↓［２］ＯＣＯＲ、Ｃ（Ｒ２）↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ、Ｃ（Ｒ２）↓［２］Ｎ（Ｒ）↓［２］、Ｃ（Ｒ２）↓［２］ＳＲ、Ｃ（Ｒ２）↓［２］ＳＯＲ、Ｃ（Ｒ２）↓［２］ＳＯ↓［２］Ｒ，其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ－卤素、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＯ↓［ｎ］Ｒ、ＣＯＮ（Ｒ）↓［２］、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）↓［２］、ＳＯ↓［ｎ］Ｎ（Ｒ）↓［２］、ＳＲ、ＳＯ↓［ｎ］Ｒ、Ｎ（Ｒ）↓［２］、Ｎ（Ｒ）ＣＯ↓［ｎ］Ｒ、ＮＲＳ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）↓［２］、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯ↓［ｎ］Ｒ、ＮＲＰＯ↓［ｎ］Ｎ（Ｒ）↓［２］、ＮＲＰＯ↓［ｎ］ＯＲ；　　　　其...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M埃森斯塔特，G德拉汉蒂，A托平，GR拉延德兰，
申请(专利权)人：塞阔伊亚药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]