反转录病毒感染的治疗方法技术

本发明专利技术涉及治疗患病宿主的反转录病毒感染和／或抑制反转录病毒复制的组合物和方法，其中所述的方法包括给予治疗有效量的下列通式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐的步骤：其中Ａ是取代或未被取代的芳基化合物、取代或未被取代的哌啶基或取代或未被取代的噻吩基；Ｌ是磺酰基、亚磺酰基或硫；且Ｂ是取代或未被取代的芳香含氮杂芳基化合物。Ａ－－Ｌ－－Ｂ（Ⅰ）。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及反转录病毒感染的治疗方法。更具体地说，本专利技术涉及用于预防或治疗患有HIV-1、HIV-2、人巨细胞病毒(HCMV)和人6型疱疹病毒(HHV-6)感染的方法，该方法通过给予有效量的抑制这些反转录病毒复制的吡啶或喹啉衍生物来进行。
技术介绍
目前存在官方批准用于治疗HIV-感染个体的约7种核苷逆录酶(RT)抑制剂(NRTIs)、约3种非核苷RT抑制剂(NNRTI)和约6种蛋白酶抑制剂(PI)。逆录酶和蛋白酶是病毒编码的酶。各药物的临床功效随该药物的性质和分子靶的不同而改变。美国专利US 5,268,389中描述了据认为可抑制HIV复制的某些硫代羧酸酯化合物。据称这些化合物对HIV-1的选择性是因与HIV-1RT的高度特异性相互作用所导致的。美国专利US 5,696,151涉及抑制HIV-1及其逆录酶变体复制的某些硫代羰酰胺类。在细胞培养物和AIDS患者中耐几种HIV-1-特异性RT抑制剂的HIV-1株的迅速出现已经导致了对进一步在临床上研发这些抑制剂的需求。例如，参见Balzarini等《病毒学杂志》(J.Virology)67(9)5353-5359(1993)(″BalzariniI″)和Balzarini等《病毒学》(Virology)192246-253(1993)(″BalzariniII″)。已知药物的长期功效不足可能与剂量限制和/或长期副作用有关或更重要的是与药物抗性病毒株的出现有关。RT抑制剂和蛋白酶抑制剂均倾向于选择对特定药物表现出降低的敏感性的病毒株。此外，在对相同靶物起作用的药物之间存在相当程度的交叉耐药性。已经进行了合并使用不同HIV-1 RT抑制剂的尝试来消除病毒抗性。例如，参见BalzariniI，文献同上。然而，仍然存在对治疗HIV、HCMV、HHV-6和其它反转录病毒的新化合物的需求。本专利技术的目的是提供预防或治疗HIV-1、HIV-2、HCMV或HHV-6感染的组合物和方法。专利技术概述本专利技术涉及患病宿主的反转录病毒感染的治疗方法，该方法包括给予治疗有效量的下列通式(I)化合物及其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐的步骤A——L——B(I)其中成分A是取代或未被取代的芳基官能基、取代或未取代的哌啶基或取代或未被取代的噻吩基；成分L是磺酰基、亚磺酰基或硫；且成分B是取代或未被取代的芳香含氮杂芳基官能基。适合作为成分A的取代或未被取代的芳基官能基的实例包括具有下列通式II的结构的那些基团 其中Z是H、Cl、氰基、含有1-15个碳原子的烷基、含有2个或3个碳原子的烷氧基烷基；Y是H或与连接在R上的碳连接的双键；且R是苯基、联苯基、苄基、多环芳基、杂芳基或被1-5个可以相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基选自含有1-5个碳原子的低级烷基、卤素、硝基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、亚甲二氧基、2，2-二氯环丙基、三氟甲基、甲磺酰基、氰基和苯氧基。适合作为成分B的芳香含氮杂芳基官能基的实例包括4-甲基喹琳基、8-乙基-4-甲基喹琳基和具有下列通式III结构的那些基团 其中n是0或1，R1和R2可以相同或不同且是H、卤素、含有1-4个碳原子的低级烷基、羟基或硝基。本专利技术的化合物用于抑制例如HIV-1、HIV-2、HCMV和HHV-6这样的反转录病毒复制。本专利技术的化合物还用于治疗体外和体内感染了例如HIV-1、HIV-2、HCMV和HHV-6这样的反转录病毒的宿主。该方法还用于治疗或预防性治疗由这些反转录病毒所导致的疾病、诸如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。本专利技术还涉及包括治疗有效量的通式I化合物或其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐和药物上可接受的载体的药物组合物。本专利技术还涉及患病宿主HIV、HCMV和HHV-6感染的治疗方法，该方法包括对所述宿主给予治疗有效量的通式I化合物的步骤。本专利技术的描述除非另有说明，如下定义下列术语″烷基″指的是1-15个碳原子的直链、支链或环烷基链。″低级烷基″指的是1-5个碳原子的直链或支链烷基链。″卤化烷基″或″卤代烷基″指的是含有1个或1个以上卤原子的烷基，例如三氟甲基、2，2-二氯环丙基等。″杂环烷基″指的是由1-12个碳原子和1个或1个以上独立地选自N、O和S的杂原子组成的环烷基链。″芳基″指的是通过除去1个氢而由芳烃衍生的有机基团，例如苯基、联苯基和苄基。″多环芳基″指的是通过除去1个氢而由芳香稠合环烃衍生的有机基团，例如萘基和蒽基。″杂芳基″指的是由由1-9个碳原子和1个或1个以上独立地选自N、O和S的杂原子组成的5-10个原子的单环或苯并稠合杂芳香基团。还包括环氮的N-氧化物。单环杂芳基的实例是吡啶基和噻吩基。苯并稠合杂芳基的实例是喹啉基和异喹啉基。″烷氧基″指的是通过氧连接的烷基，即含有1-4个碳原予的烷氧基。″苯氧基″指的是通过氧连接的苯基。″哌啶基″指的是通过除去1个氢而由哌啶衍生的有机基团。″噻吩基″指的是通过除去1个氢而由噻吩衍生的有机基团。″卤素″、″卤化″或″卤代″指的是氟、氯、溴或碘基团。本文公开的化合物提供了对反转录病毒、诸如HIV、HCMV和HHV-6的活性。这类化合物单独或与其它药物活性剂组合的应用为治疗或预防HIV、HCMV和/或HHV-6提供了非常理想的新样式。本专利技术涉及下列通式I的化合物及其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐A——L——B(I)其中成分A是取代或未被取代的芳基官能基、取代或未取代的哌啶基或取代或未被取代的噻吩基；成分L是磺酰基、亚磺酰基或硫；且成分B是取代或未被取代的芳香含氮杂芳基官能基。适合作为成分A的取代或未被取代的芳基官能基的实例包括具有下列通式II的结构的那些基团 其中Z是H、Cl、氰基、含有1-15个碳原子的烷基、含有2个或3个碳原子的烷氧基烷基；Y是H或与连接在R上的碳连接的双键；且R是苯基、联苯基、苄基、多环芳基、杂芳基或被1-5个可以相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基选自含有1-5个碳原子的低级烷基、卤素、硝基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、亚甲二氧基、2，2-二氯环丙基、三氟甲基、甲磺酰基、氰基和苯氧基。适合作为成分B的芳香含氮杂芳基官能基的实例包括4-甲基喹琳基、8-乙基-4-甲基喹琳基和具有下列通式III结构的那些基团 其中n是0或1，R1和R2可以相同或不同且是H、卤素、含有1-4个碳原子的低级烷基、羟基或硝基。本专利技术的化合物可以带有至少一个不对称碳原子且由此将所有的异构体、包括非对映体和旋转异构体均作为本专利技术组成部分。本专利技术包括纯形式和混合物形式的(+)-和(-)-异构体，包括外消旋混合物。可以使用常规技术、通过使光学纯或光富集的原料反应或通过分离通式I化合物的异构体来制备异构体。本领域技术人员可以理解就通式I的某些化合物而言，一种异构体可以表现出高于其它异构体的药理活性。通式I的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在，包括水合形式。一般来说，与诸如水、乙醇等这样药物上可接受的溶剂的溶剂化形式与非溶剂化形式对本专利技术的目的而言是等同的。含有碱性基团的本专利技术化合物可以与有机酸和无机酸形成药物上可接受的盐。用于成盐的合适的酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域中众所周知的其它无机酸和羧酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自ＨＩＶ、ＨＣＭＶ和ＨＨＶ的反转录病毒导致的患病宿主反转录病毒感染的治疗方法，该方法包括对所述宿主给予治疗有效量的由下列通式表示的化合物或其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐的步骤：Ａ－Ｌ－Ｂ其中：成分Ａ是取代或未被取代的芳基官能基、取代或未被取代的哌啶基、或取代或未被取代的噻吩基；成分Ｌ是磺酰基、亚磺酰基或硫；且成分Ｂ是取代或未被取代的芳香含氮杂芳基官能基。

【技术特征摘要】
US 2001-10-29 10/021,4531.选自HIV、HCMV和HHV的反转录病毒导致的患病宿主反转录病毒感染的治疗方法，该方法包括对所述宿主给予治疗有效量的由下列通式表示的化合物或其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐的步骤A-L-B其中成分A是取代或未被取代的芳基官能基、取代或未被取代的哌啶基、或取代或未被取代的噻吩基；成分L是磺酰基、亚磺酰基或硫；且成分B是取代或未被取代的芳香含氮杂芳基官能基。2.权利要求1所述的方法，其中所治疗的反转录病毒感染是由选自HIV-1、HIV-2和HHV-6的反转录病毒导致的感染。3.权利要求1所述的方法，其中所述的取代或未被取代的芳基官能基成分A是下列通式的官能基 其中Z是H、Cl、氰基、含有1-15个碳原子的烷基、含有2个或3个碳原子的烷氧基烷基；Y是H或与连接在R上的碳连接的双键；且R是苯基、联苯基、苄基、多环芳基、杂芳基或被1-5个可以相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基选自含有1-5个碳原子的低级烷基、卤素、硝基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、亚甲二氧基、2，2-二氯环丙基、三氟甲基、甲磺酰基、氰基和苯氧基。4.权利要求1所述的方法，其中所述的取代或未被取代的芳香含氮杂芳基官能基成分B是4-甲基喹琳基、8-乙基-4-甲基喹琳基或下列通式的官能基 其中n是0或1，R1和R2可以相同或不同且是H、卤素、含有1-4个碳原子的低级烷基、羟基或硝基。5.权利要求1所述的方法，其中所述的化合物选自下列化合物及其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐2-(苯基甲磺酰基)吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)辛磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(2，5-二甲基苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺酰基]-4-甲基吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺酰基吡啶；2-[1-(2，5-二甲基苯基)甲硫基]-3-氯吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基]硫-3-羟基吡啶；2-[(2，5-二甲基苯基)甲硫基]吡啶；2-[(2，3，4，5，6-五氯苯基)甲磺酰基]吡啶N-氧化物；2[1-(苯乙基)磺酰基]-8-乙基-4-甲基喹啉；2-[(3，4-二氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(4-(2，2-二氯环丙基)苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(2，4，6-三甲基苯基)甲基亚磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(3-硝基-4-氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基亚磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)丙基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物；2-[(9-蒽基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[4-(1，1-二甲基)丙基]苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)乙硫基]-4-甲基喹啉；2-[[(2，5二甲基苯基)甲基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物。6.权利要求1所述的方法，其中在含有药物上可接受的载体的组合物中包含所述的化合物。7.抑制HIV、HCMV或HHV的反转录病毒复制的方法，该方法包括使所述的反转录病毒与有效量的由下列通式表示的化合物或其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐接触的步骤A-L-B其中成分A是取代或未被取代的芳基官能基、取代或未被取代的哌啶基、取代或未被取代的噻吩基；成分L是磺酰基、亚磺酰基或硫；且成分B是取代或未被取代的芳香含氮杂芳基官能基。8.权利要求7所述的方法，其中其复制受到抑制的反转录病毒是选自HIV-1、HIV-2或HHV-6的反转录病毒。9.权利要求7所述的方法，其中所述的取代或未被取代的芳基官能基成分A是下列通式的官能基 其中Z是H、Cl、氰基、含有1-15个碳原子的烷基、含有2个或3个碳原子的烷氧基烷基；Y是H或与连接在R上的碳连接的双键；且R是苯基、联苯基、苄基、多环芳基、杂芳基或被1-5个可以相同或不同的取代基取代的苯基，所述的取代基选自含有1-5个碳原子的低级烷基、卤素、硝基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、亚甲二氧基、2，2-二氯环丙基、三氟甲基、甲磺酰基、氰基和苯氧基。10.权利要求7所述的方法，其中所述的取代或未被取代的芳香含氮杂芳基官能基成分B是4-甲基喹琳基、8-乙基-4-甲基喹琳基或下列通式的官能基 其中n是0或1，R1和R2可以相同或不同且是H、卤素、含有1-4个碳原子的低级烷基、羟基或硝基。11.权利要求7所述的方法，其中所述的化合物选自下列化合物及其药物上可接受的酸加成盐和碱加成盐2-(苯基甲磺酰基)吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)辛磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(2，5-二甲基苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[[1-(2，5-二甲基苯基)乙基]磺酰基]-3-甲基吡啶-N-氧化物，2-[[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺酰基]-4-甲基吡啶-N-氧化物；2-[1-(2，5-二甲基苯基)氯甲基]磺酰基吡啶；2-[1-(2，5-二甲基苯基)甲硫基]-3-氯吡啶-N-氧化物；2-[苯甲基]硫-3-羟基吡啶；2-[(2，5-二甲基苯基)甲硫基]吡啶；2-[(2，3，4，5，6-五氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2[1-(苯乙基)磺酰基]-8-乙基-4-甲基喹啉；2-[(3，4-二氯苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物；2-[(4-(2，2-二氯环丙基)苯基)甲磺酰基]吡啶-N-氧化物...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA莱卡迪，J皮尔斯，
申请(专利权)人：尤尼罗亚尔化学公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]