本发明专利技术涉及化学组合物、及其制备方法和组合物的应用。具体地，本发明专利技术涉及包括式（Ⅰ）的取代的二芳基－甲烷亚硫酰基乙酰胺：其中Ａｒ、Ｙ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、ｑ和ｘ如本文中定义的；及其治疗疾病的应用，包括治疗与发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、或倒班工作睡眠障碍有关的嗜睡；帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；注意力缺乏障碍；注意力缺乏多动症；抑郁症；或与神经疾病有关的疲劳；以及促进觉醒。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化学组合物及其制备方法和所述组合物的应用。具体地，本专利技术涉及包括式(I)的取代的二芳基甲烷亚硫酰基乙酰胺 其中Ar、Y、R1、R2、R4、R5、q和x如本文中所定义的；及其治疗疾病的应用，包括治疗与发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停、或倒班工作睡眠障碍有关的嗜睡；帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；注意力缺乏障碍；注意力缺乏多动症；抑郁症；或与神经疾病有关的疲劳；以及促进觉醒。
技术介绍
本文公开的化合物涉及莫达非尼的生物学和化学类似物。莫达非尼，C15H15NO2S，又名2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺或2-乙酰胺，为具有觉醒促进活性的合成乙酰胺衍生物，其已经在法国专利78 05 510和在美国专利4,177,290(′290专利)中有所描述。其已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗与发作性睡病有关的日间过度嗜睡。莫达非尼和几种衍生物的制备方法在’290专利中有所描述。在美国专利4,927,855中描述了莫达非尼的左旋异构体，以及另外的莫达非尼衍生物，并据报道可用于治疗睡眠过度、抑郁症、阿尔茨海默氏病并且对痴呆和记忆丧失症状具有活性，特别是在老年人中。莫达非尼也被称作用于以下的有用药物治疗帕金森氏病(美国专利5,180,745)；保护大脑组织免于缺血(美国专利5,391,576)；治疗二便失禁(美国专利5,401,776)；和治疗睡眠呼吸暂停和中枢性病症(美国专利5,612,379)。另外，莫达非尼可用于治疗摄食障碍，或用于在人或动物中促进体重增加或刺激食欲(美国专利6,455,588)，或用于治疗注意力缺乏多动症(美国专利6,346,548)，和疲劳，特别是与多发性硬化有关的疲劳(美国专利6,488,164)。美国专利4,066,686描述了可用于治疗中枢神经病症的多种二苯甲基亚硫酰基衍生物。几个公开的专利申请描述了莫达非尼的衍生物形式和莫达非尼衍生物在治疗多种病症中的应用。例如，PCT公开WO 99/25329描述了莫达非尼的多种取代的苯基类似物，可用于治疗药物诱导的嗜睡，特别是与对癌症患者给药吗啡有关的嗜睡。美国专利5,719,168和PCT公开95/01171描述了可用于改进摄食行为的莫达非尼衍生物。PCT公开02/10125描述了莫达非尼的几种莫达非尼衍生物，以及莫达非尼的多种多晶型物。描述莫达非尼衍生物的另外的公开包括美国专利6,492,396、和PCT公开WO 02/10125。Terauchi，H等人描述了可用作ATP酶抑制剂的烟酰胺衍生物(Terauchi，H等人，J.Med.Chem.，1997，40，313-321)。特别地，描述了几个N-烷基取代的2-(二苯甲基亚硫酰基)烟酰胺。美国专利4,980,372和4,935,240描述了苯甲酰氨基苯氧基丁酸衍生物。特别地，公开了在硫醚和羰基之间包含苯基和取代苯基连接基、和在末端酰胺位置包含取代芳基的莫达非尼的硫醚衍生物。已经公开了其中末端苯基由连接基团限制的其它莫达非尼衍生物。例如，在美国专利5,563,169中，报告了在末端酰胺位置具有芳基的某些占吨基和噻吨基衍生物。其它占吨基和噻吨基衍生物在Annis，I、Barany，G.，Pept.Proc.Am.Pept.Symp.15th(Meeting Date 1997)343-344，1999(Ellman Reagent的占吨基衍生物的制备，可在肽合成中用作试剂)；Han，Y.、Barany，G.，J.Org.Chem.，1997，62，3841-3848(S-占吨基保护的半胱氨酸衍生物的制备，可在肽合成中用作试剂)；和El-Sakka，I.A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)，1994，327，133-135(巯基乙酸的噻吨酚衍生物)中公开。因此，需要具有有利性质的新的化合物类别。已经发现在本文中称为取代的二芳基甲烷亚硫酰基乙酰胺的一类化合物可用作药物，用于治疗或预防本文中公开的多种疾病或病症。
技术实现思路
在一个方面中，本专利技术涉及多种以下结构所示的新化合物 其中Ar、Y、R1、R2、R4、R5、q和x如本文中定义的；及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、或其可药用盐形式，其中构成要素如下定义。本专利技术的另一个目的是提供包括本专利技术的化合物的药用组合物，其中组合物包括一种或多种可药用赋形剂和治疗有效量的至少一种本专利技术的化合物或其可药用盐或酯形式。本专利技术的另一个目的是提供治疗或预防疾病或病症的方法，包括治疗嗜睡；促进觉醒；治疗帕金森氏病、脑缺血、中风、睡眠呼吸暂1停、摄食障碍；刺激食欲和体重增加；治疗注意力缺乏多动症(ADHD)；在与大脑皮质功能低下有关的病症中增强功能，所述病症包括但不限于抑郁症、精神分裂症、疲劳，特别是与神经疾病有关的疲劳，如多发性硬化、慢性疲劳综合症；和改善认知功能障碍。取代的苄基硫基烷基的这些和其它目的、特征和优点在专利公开的以下详细说明中公开。专利技术的详细说明在第一实施方案中，提供式(I)的新化合物 及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式，其中Ar为被0-5个R3取代的C6-C10芳基；被0-5个R3取代的C5-10环烯基；或被0-5个R3取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自N、O、S或Se的杂原子；Y为被0-3个R20A取代的C1-C6亚烷基；被0-3个R20A取代的C1-C4亚烷基-Z1-(C1-C4亚烷基)n；或被0-3个R20A取代的(C1-C4亚烷基)m-Z2-(C1-C4亚烷基)n；Z1为O、NR10、S、S(＝O)、或S(＝O)2；Z2为CR21＝CR21、C≡C、被0-3个R20取代的C6-C10亚芳基；被0-3个R20取代的5-10元亚杂芳基；被0-3个R20取代的C3-C6亚环烷基；或被0-3个R20取代的3-6元亚杂环烷基；R1选自H、C(＝O)NR12R13、C(＝N)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(＝O)2NR12R13、-(C6-C10芳基)-NR12R13，其中所述芳基被0-3个R20取代；NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、C(＝O)OR11、OC(＝O)R11、和NR21S(＝O)2R11；R2选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OR25、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、NR15CO2R16、OC(＝O)NR17R18、NR15C(＝S)R16、SR16；S(＝O)R16；和S(＝O)2R16；或者，两个R2基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚丙二氧基；R3选自H、F、Cl、Br、I、OR16、OCF3、OR25、NR17R18、NHOH、NO2、CN、CF3、CH2OR16、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、C7-C10芳基烷基、C(＝O)R16、C(＝O)OR16、OC(＝O)R16、C(＝O)NR17R18、NR15C(＝O)R16、N本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或可药用盐形式， 其中： Ａｒ为被０－５个Ｒ↑［３］取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基； 被０－５个Ｒ↑［３］取代的Ｃ↓［５－１０］环烯基；或 被０－５个Ｒ↑［３］取代的５－１４元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个、或三个选自Ｎ、Ｏ、Ｓ或Ｓｅ的杂原子； Ｙ为被０－３个Ｒ↑［２０Ａ］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基； Ｒ↑［１］选自Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、ＮＲ↑［２１］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、ＮＲ↑［２１］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］、－（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基）－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］，其中所述芳基被０－３个Ｒ↑［２０］取代；ＮＲ↑［２１］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１４］、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１４］、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１１］、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［１１］、和ＮＲ↑［２１］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１１］； Ｒ↑［２］选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ↑［１６］、ＯＲ↑［２５］、ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］、ＮＨＯＨ、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１６］、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１６］、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［１６］、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］、ＮＲ↑［１５］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１６］、ＮＲ↑［１５］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１６］、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］、ＮＲ↑［１５］Ｃ（＝Ｓ）Ｒ↑［１６］、ＳＲ↑［１６］；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ↑［１６］；和Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１６］； 或者，两个Ｒ↑［２］基团可合起来形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、或亚丙二氧基； Ｒ↑［３］选自Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ↑［１６］、ＯＣＦ↓［３］、ＯＲ↑［２５］、ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］、ＮＨＯＨ、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［１６］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、３－７元杂环烷基、苯基、５或６元杂芳基、Ｃ↓［７］－Ｃ↓［１０］芳基烷基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１６］、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１６...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：爱德华R培根，桑卡尔查特吉，德里克邓恩，玛丽伊迪丝古德尔，格雷格A霍斯泰特勒，穆罕默德伊克巴尔，布里吉特勒叙尔，菲利普卢韦，埃里克里盖，多米尼克施魏策尔，克里斯托弗尤，
申请(专利权)人：赛福伦公司，法国赛福伦公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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